新注册分类3类与4类原料药申报报告资料要求比较

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1、新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较国家局近日公布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》，其中药品注册分类大家之前均已有了解，此次征求意见稿并无大的变化。不过有两点内容应引起关注，一是监测期的变化，二是该方案中对于3类、4类申报资料的要求的区别。下面就3类与4类原料药申报资料的区别进行汇总如下：（1）3类申报资料要求与387号文一致，没有变化。而4类申报资料的要求应该是新撰写修订的，其中的许多要求更加具体、明确，便于研究人员理解操作，支持！（2）4类申报资料要求中多次提到了参考ICH相关指导原则，说明国

2、内的研发与审评更加的与国际接轨了，研发人员更应该好好的研读ICH的相关指导原则。（3）4类申报资料要求中多次提到了杂质研究，可见目前仿制药（特别是原料药）杂质研究仍然是高度关注的重点。（4）4类申报资料要求中明确了一些概念，并且与目前国内的核查要求衔接更加紧密，例如关键起始物料的供应商审计，应引起大家的重视。（5）4类中明确要求申报时需要提交12个月的长期稳定性试验数据，如此一来，国内仿制药研发的进度又会减慢了。22项目编号3类原料药（仿制国外上市、国内未上市）387号文《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》4类原料药

3、（仿制国内上市）区别及点评2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名。原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典或上市产品一致。明确应与药典或上市品一致。2.3.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量。原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一致。同上2.3.S.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。无4类未做要求，不

4、知道是不是遗漏了。2.3.S.2生产信息本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格的原料药。相比3类，4类在该部分有一个总体要求。2.3.S.2.1生产商相比3类，422生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。明确生产商的全称、生产地址（省、市、区县、街道、门牌号、邮编）、生产车间，应与申请表、证明文件、生产现场检查报告等一致。类要求的更加具体。2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2

5、.2（注明页码）。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。（1）反应式：提供反应方程式，明确反应试剂、溶剂、催化剂与反应条件。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、

6、酰化等）。以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。明确中间反应的控制方法及依据，说明精制条件的依据（文献依据、实验依据），对于涉及异构体的反应应说明如何控制异构体。（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的相比3类，4类要求的更加具体，并且工艺描述应以最大批量为例，不同于3类要求以注册批为代表。22主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并

7、说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。（4）大生产的拟定批量（××kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。2.3.S.2.3物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）的来源、质量控制项目与限度等。对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因

8、素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。简述关键的起始物料的供应商审计要求。4类相比3类首次明确了关键起始物料的界定（离终产品三步以内）；并且提到了关键起始物料的供应商审计问题，这也是目前核查过程中非常关注的重点，应引起