水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝的作用机制.doc

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1、水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝的作用机制【关键词】水飞蓟宾葡甲胺酒精肝作用机制酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭，酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。水飞蓟宾葡甲胺（商品名：协力甘宝；湖南××药业有限公司生产）是水飞蓟种子中提取的活性成分水飞蓟宾与葡甲胺合成的化合物。据现代药理研究水飞蓟宾葡甲胺可直接清除自由基、对抗脂质过氧化、促进被损伤肝细胞合成DNA及

2、结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，是经典的治疗肝损害药物。本文就此作一综述。1酒精肝的形成1.1酒精性肝病饮酒后，乙醇在胃肠道很快被吸收，肝脏是乙醇代谢的唯一器官，90%的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛再变成乙酸。酒精性肝病发生的机制可能有以下几个因素的参与［1］：（1）由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽（GSH）减少，并增加胶原合成；（2）乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛（MDA）等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与

3、间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路；（3）在慢性酗酒者中，细胞色素P4502E1能高度诱导ADH，P4502E1能产生大量的OH-、O-2和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化，在酒精所致的肝损害中P4502E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。1.2炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖（LPS）增高，导致内毒素血症。乙醇可导致kupffer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NFkB活性增强

4、，引起炎症因子的大量产生，包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、胰岛素样生长因子1（1GF-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）和白介素1（1L-1），促进纤维合成的细胞因子有白介素-6（1L-6）和转化生长因子β-1（TGFβ-1），同时kupffer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、单核细胞炎性因子-1、2（MIP-1、2）和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损害。1.3氧化激和脂质过氧化氧化激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗作用

5、的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧（ROS）。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强，形成恶性循环［2］。另一个反应性氧化物产生的场所是微粒体，脂肪酸在微粒体氧化产生二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对内毒素TNFα的易感性。41.4kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂

6、多糖LPS对肝脏的损害kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS受TNFα的调节，而kupffer细胞是TNFα产生的主要来源。一些能增加TNFα活性的因子，如白细胞介素1L-12、1L-18和干扰素等，通常加重肝脏损害。也有研究表明，LPS对肝脏的损害不是TNFα活性的增加，而是肝脏受LPS作用后对TNFα敏感性的增加［3］。kupffer细胞功能紊乱后则其吞噬功能异常，对炎症的局限化功能减退。内毒素不仅对肝脏细胞有直接毒性作用，更重要的是激活肝脏kupffer细胞，进而活化NFKB及

7、其它转录因子，促进各种细胞因子和化学因子的转录、合成和释放，引起肝损伤。2水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝作用机制　研究表明，水飞蓟宾葡甲胺具有下述多方面的药理学活性，这些效应均或多或少地阻抑了对肝纤维化损害发生的相应环节，从而在整体上产生比较好的疗效。2.1抗自由基活性、清除活性氧和对抗脂质过氧化水飞蓟宾葡甲胺对于由CC14、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素（如Amanitaphalleodes）造成的肝损害有保护作用，为抗氧化自由基活性物质，对抗HSC的激活，阻止kupffer细胞活化，抑制ECM的合成，

8、其抗脂质过氧化作用已经被许多实验证实。1990年Lotteron等学者报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟宾葡甲胺能减少CC14代谢物引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶II（NADPH）单独引起的过氧化作用。Tasdup等［4］的研究发现，服用抗结核药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺）可引起肝损害，ALT、AST、AKP和BIL均升高，脂质过氧化反应和细胞色素P4502E1活性增强，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性下降，水飞蓟宾葡甲胺可以使以上目标得到恢复。Ramadan等使用水飞蓟宾葡甲