卵巢早衰与遗传课件

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1、卵巢早衰与遗传湘雅医院生殖医学中心李艳萍教授提纲概述诊断病因治疗概述卵巢早衰(PrematureOvarianFailure，POF)是以卵巢功能过早衰竭为主要临床症状的生殖内分泌疾病。是指女性40岁之前月经稀发或闭经，伴有血清促性腺激素水平的升高和雌激素水平的降低；POF发病率：40岁以前发病率约为1%，30岁以前发病率约为0.1%，20岁以前发病率约为0.01%。诊断血清学：≥2次以上FSH>40U／L(间隔1个月以上)，雌二醇水平<73.2pmol／L；B超：体积小，无或有少数极小卵泡，无卵泡发育；肉眼观察：卵巢呈条索状或体积小，灰白、萎缩、有皱；组织结构：无

2、或有少数原始卵泡，多为纤维组织；根据卵巢组织学检查将POF分两类：卵泡耗竭型：卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质，卵泡极为罕见或完全缺如；卵泡数目正常型：卵巢皮质内始基卵泡数目正常，但均未发育，对促性腺激素敏感性低。病因遗传环境因素免疫、代谢、感染、医源性损伤环境因素有学者将POF依病因分为两类：卵泡生成数量减少卵泡闭锁加速前者主要与遗传因素相关，而后者则可能与自身免疫、医源性损伤、毒物和感染等有关；仍有50%以上的POF患者发病原因不明，为特发性卵巢早衰。据报道，在POF患者中4%-31%存在家族史；流行病学研究显示POF遗传度达70%；遗传因素为POF发病的主要原因

3、之一。POF与遗传---卵泡发育卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生殖腺形成卵原细胞。卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细胞停止于减数分裂I期。部分卵泡接受刺激逐渐生长发育为初级、次级和窦卵泡。窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为进一步排卵做准备。胚胎发生伊始原始卵泡约有700万个，出生时约100万个，其中绝大部分卵泡在胎儿和出生后相继闭锁，一生中只有400-500个卵泡发育成熟并排卵。研究证实，在卵泡发生和卵泡发育调节上存在大量的基因，分布在染色体的不同部位。染色体异常可引起这些基因结构

4、和功能异常，从而引起卵巢功能异常。POF与遗传---卵巢早衰遗传学研究细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异常的重要原因；理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有10-25％的染色体异常。现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X染色体存在，两条结构正常的X染色体对卵泡正常贮备的维持至关重要。因此，X染色体异常是POF的重要的发病原因，约占POF发病的5％。较为常见的为一条X染色体缺失，即Turner综合征(45，XO)。最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术发现并确诊POF患者中隐匿的染色体异常；POF患者中染色体异常率为35.25％，其中无Tur

5、ner综合征表型的POF患者中染色体异常率为15.96％；所有的染色体异常均涉及X染色体，X染色体的数目或结构畸变是导致POF的重要原因。通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色体上存在两个导致POF的关键区；分别为POFl(Xql3-q21)和POF2(Xq26-q28)；X染色体长臂染色体重排通常伴随POF。常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF；推断POF的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不足，可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定作用引起选择性X染色体失活有关。染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可能由于X染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作用

6、，强调了POF发病的多样性。X染色体异常Turner综合征X染色体三体X染色体结构异常卵巢早衰相关基因脆性X综合征FMR1骨形态发生蛋白(BMP15)FSHR和LHRGDF9FOXL2(forkheadboxL2)抑制素α(inhibinalpha,INHA)FOXO3基因Nobox基因Turner综合征Turner综合征发病率为1/2500，表现为身材矮小或不孕；细胞染色核型为一条X染色体完全或部分缺失；约60%的患者为一条X染色体完全缺失，其余为镶嵌或染色体结构异常。核型为45,X的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗，导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴FSH

7、升高。嵌合体Turner综合征患者中30%-40%青春期发育正常，部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况；提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能可能是必须的，而单倍剂量不足可能是Turner综合征的发病原因。X染色体三体X染色体三体(47,XXX)是性染色体非整倍体异常，在女性中约占1/1000，其中仅1/10被诊断。其他嵌合体如：46,XX/47,XXX和47,XXX/48，XXXX,以及合并Turner综合征的核型如45,X/47,XXXor45,X/47,XXX约占10%。核型为47,XXX女性通常青春期和性发育正常，但在部分儿童和成人发展为POF