自身免疫糖尿病的发病机制及其临床应用

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1、自身免疫糖尿病的发病机制及其临床应用推荐单位：中南大学推荐奖种：湖南省科技进步一等奖推荐意见：我单位审阅了该项目提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求。针对自身免疫糖尿病（ADM）临床异质性大，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，该项目组发现了中性粒细胞和表观遗传学致病新机制，从胰岛功能、遗传背景、免疫和炎症因子等多角度阐明了糖尿病连续疾病谱特征，建立了ADM诊断新技术，发现了肠促胰素类药物对于LADA的保护作用及其机制；开启了脐血干细胞免疫教育治疗1型糖尿病的新方法。该项目发表论文109篇，

2、其中SCI收录54篇，总影响因子218.9；获得中国授权发明专利1项。出版专著2部，牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》。成果收入了内科学、内分泌学、糖尿病学和儿科学等专著，及国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》、《临床免疫学》等，连续获得中华医学会糖尿病学分会十大研究奖5次，从整体上提高了我国ADM的诊疗水平。推荐该项目为2018年度湖南省科学技术进步奖一等奖。项目简介自身免疫糖尿病（ADM）包括急性起病的经典1型糖尿病（T1DM）及缓慢起病的成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA），LADA初期

3、临床表现与2型糖尿病（T2DM）极为相似，易被误诊、漏诊，治疗棘手，严重危害患者健康，一直为世界医学难题。该项目分别于2004年和2011年，阶段性成果《成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究》和《自身免疫糖尿病的诊断与治疗研究》获湖南省科技进步一等奖。近八年来，在国家科技支撑计划等支持下，进一步对ADM发病机制及其临床应用深入研究，取得了一系列创新研究成果。1.发现了中性粒细胞、T淋巴细胞及表观遗传学致病新机制。率先发现中性粒细胞激活是ADM发病的早期事件，ADM患者中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）水平及活性显著升高，明确了自身免疫启动的新机

4、制，为干预靶点研究提供了新线索。发现T淋巴细胞免疫反应、DNA甲基化参与调节性T细胞功能缺陷是暴发性T1DM的重要免疫学特征及发病新机制，改变了以往对“暴发性T1DM均为非自身免疫疾病”和“T细胞为自身免疫始动细胞”的传统认识。2.深入阐明了糖尿病连续疾病谱特征及学说，制定了首部中国ADM诊疗指南和共识。通过LADAChina1-10系列研究，从HLA易感基因型遗传背景、免疫细胞和炎症因子谱、胰岛功能、胰岛素抵抗程度等多维度系统阐明了糖尿病连续疾病谱学说，深入揭示了糖尿病临床异质性的原因，破解了T1DM与T2DM间“灰区”的分型困惑，使多维度精准分型成

5、为可能，为制定个体化治疗方案提供了新依据。据此牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和首个LADA诊疗专家共识。3.建立了ADM精准诊断分型新技术，发现了病情进展预测新指标。发现NE和PR3蛋白水平及酶活性是β细胞自身免疫反应的新型标志物；在国内率先建立了锌转运体8自身抗体（ZnT8A）检测方法，提高了ADM筛查阳性率；创建了抗体种类、个数、滴度及其表位预测模型，提高了患者胰岛功能衰减的预测精度；为ADM精准诊断及病情发展预测提供了新指标。发明了一步法制备GAD65蛋白新技术，攻克了数十年来国内无高品质GAD65抗原的难题，获得了国家发明专利，为开发

6、试剂盒打下了坚实基础。4．发现了肠促胰素类药物对LADA的保护作用；开启了脐血干细胞治疗1型糖尿病的新方法。创新性地将西格列汀用于LADA早期治疗，胰岛功能改善率达27%，阐明了其疗效的分子机制，这进一步丰富了LADA的综合治疗方案。在全球率先开展脐血干细胞免疫教育治疗青少年T1DM，患者来自美国、西班牙等8个国家，患者胰岛功能衰竭比例减少了23%，胰岛功能下降的速度延缓了29%，为T1DM的治疗提供了新策略。该项目发表论文109篇，其中SCI收录54篇，总影响因子218.9；获中国授权发明专利1项。论文他引579次，其中SCI论文被包括NewEngl

7、JMed（IF=72.4）、Lancet（IF=39.2）、NatMed（IF=29.9）等期刊他引434次。牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》和《中华医学会糖尿病学分会关于LADA诊疗的共识》。成果收入了国家规划教材《内科学》、《内分泌内科学》等，连续获得中华医学会糖尿病学分会最具影响十大研究奖5次。从整体上提高了我国ADM的诊疗水平及国际影响力。客观评价该项目发表论文109篇，其中SCI收录54篇，总影响因子218.9；获得中国授权发明专利1项，出版专著2部。牵头制定了首部《中国1型糖尿病诊治指南》（附件22）和《中华医学会糖尿病学分会关于L

8、ADA诊疗的共识》（附件23）。论文他引570次，其中SCI论文被包括NewEnglJMed（