2014年fda新药生物利用度和生物等效性试验指导原则更新要点

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1、2014年FDA新药生物利用度和生物等效性试验指导原则更新要点　　美国FDA在2013年12月发布的《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），以及2014年3月发布的《新药（IND/NDA）进行生物利用度和生物等效性研究的指导原则》（草案），（下文简称《新药BA/BE指导原则》）。标志着对新药BA/BE研究和以药代动力学方法进行仿制药BE研究分别颁布了各自相应的指导原则。　　《新药BA/BE指导原则》更新并替代了2003版BA/BE指导原则中有关新药申请及其补充申请中涉及的BA

2、/BE研究的内容，但不包含仿制药BE研究和生物制品上市申请（biologicslicenseapplications，BLA）的相关内容。《新药BA/BE指导原则》也不包含考察进食对BA/BE的影响的相关内容，这部分内容须参照FDA2002年12月颁布的《饮食对生物利用度的影响以及餐后生物等效性》指导原则（下文简称food-BAfed-BE指导原则）。需要进行说明的是，虽然美国的相关法规中没有对新药进行BA/BE研究的明确要求，但有时新药进行BA/BE研究可以支持其安全性和有效性评价，所以新药BA/B

3、E研究结果的解释需要更多地考虑其临床有效性和安全性。为了便于读者理解，《新药BA/BE指导原则》将2个或多个制剂的相对生物利用度研究称为新药的生物等效性研究。　　与2003版BA/BE指导原则相比，《新药BA/BE指导原则》在多个方面进行了更新和扩充。主要更新要点依次为：　　①扩展了对缓释制剂（extendedrelease，ER）部分的要求。　　②增加了对合并用药/复方制剂的要求。　　③增加了含酒精饮料对非常释制剂（modifiedrelease，MR）影响的考察要求。　　④增加了对内源性物质的有关

4、要求。　　⑤增加了对高变异药物的要求。　　⑥明确了需要进行多次给药（multipledose，MD）稳态BA研究的情况。　　⑦详细归纳了涉及支持豁免BA/BE研究的体外研究方法。　　⑧其他技术细节的优化以及使表述更清晰的说明性变更。　　1.ER制剂BA/BE研究的相关要求　　ER制剂进行BA/BE研究的主要目的是评价药物是否体现了缓释特征、是否存在突释现象、以及用药达稳态时是否与已上市的常释/缓释制剂等效。FDA要求第1个ER制剂按照NDA进行新药申请，对此，申办者只能选择常释制剂（immediate

5、release，IR）作为参比制剂，而ER制剂与IR制剂药时曲线常常会不一致（例如Tmax不同），此时仅通过Cmax和AUC不足以评价ER和IR制剂是否生物等效，往往需要追加临床试验以证实这种不一致是否影响其有效性和安全性。FDA建议依照本指导原则和food-BAfed-BE指导原则提交新药上市申请的资料，不同情况下的具体要求如下：　　新的ER制剂与已上市的IR制剂作对比　　①药物在治疗剂量范围内呈线性药动学特征，须提供在公共的最小给药间隔时间内（leastcommontimeinterval），分别

6、空腹给予ER单剂最高规格和IR相同给药总量后两制剂的BA/BE评价结果。例如：ER制剂，规格150mg，qd；IR制剂，规格50mg，tid，或IR制剂，规格75mg，bid作为参比制剂。试验设计可以将ER单次给药（150mg）与IR多次给药（50mg，tid，或75mg，bid）作对比，公共的最小给药间隔时间为24h。若最高规格存在安全性风险，可采用略低的规格。　　②药物在治疗剂量范围内呈非线性药动学特征，须提供在ER制剂给药间隔时间内，最高规格和最低规格ER制剂单次给药与相应IR制剂的对比结果。如

7、果不能据上述试验推断出中间规格ER制剂的生物利用度，则还应在ER制剂给药间隔时间内进行空腹、中间规格ER制剂与相应IR制剂的对比研究。　　③ER制剂各规格间处方比例不同时，应在空腹、单剂给药条件下进行规格等效性评价（dosagestrengthequivalenceassessment），或制剂规格比例性研究（dosagestrengthproportionalitystudy）。举例说明，若ER制剂有3个规格，分别为10，25，50mg，可采用5×10mg，2×25mg和1×50mg进行规格等效性评

8、价；采用1×10mg，1×25mg和1×50mg进行制剂规格比例性研究。　　④应采用ER制剂的最高规格进行单剂给药、食物对BA的影响的研究，详见food-BAfed-BE指导原则。　　⑤应采用ER制剂的最高规格进行多剂给药稳态后与IR制剂相同总给药剂量的对比研究。　　新ER制剂（ERnew）与已批准上市的给药间隔时间不同的ER制剂（ERold）作对比对这种情况的要求与上述项下的要求基本相同。区别在于参比制剂除了选择ERold以外，还可以选择已上市的IR制