爱斯万vs卡培他滨课件

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1、传统5-FU的缺点传统5-FU的缺点：肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性半衰期短（t1/2:8-12分钟）需要持续静脉输注（LV5FU2）需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸）不能口服给药需要住院，难以开展基于家庭的治疗费用贵，患者不方便，生活质量降低5-FU的衍生物及其发展多年来，围绕如何提高5-FU的疗效并降低毒性，其研发思路主要围绕2条主线发展；不断改善结构以期待达到同样的目的添加生物调节剂提高疗效，降低不良反应为主；5-FUDIF类非DIF类2UFT（优福定）S-1（爱斯万）Tegafur（替加氟）氟铁龙卡培他滨DIF=含DPD酶抑制剂的口服氟尿嘧啶二氢嘧啶脱氢酶(Dihydropyr

2、imidineDehydrogenase,DPD)胸苷磷酸化酶(Thymidinephosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridinephosphorylase)半衰期非常短:10-15min神经毒性心脏毒性手足综合征骨髓抑制胃肠道毒性80-90%无活性代谢物氟-β-丙氨酸(Fluoro-β–alanine)10%活性代谢物三磷酸氟尿啶（FUTP）单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP）三磷酸脱氧氟尿啶(FdUTP)5-FU的作用机制卡培他滨作用机制：小肠肝脏卡培他滨5’-DFCR5’-DFURCyD5’-DFCR5’-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨CyD5’-DFCR=5’脱氧氟胞苷;5’

3、-DFUR=5’脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶)TP酶5-FU比值肿瘤灶:邻近组织健康组织:血浆肿瘤灶:血浆卡培他滨5FU各组织中平均5FU浓度比值－卡培他滨与静脉注射5FU比较22201816141210864201SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–72KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–2584位肺癌病人体内正常细胞与肺癌细胞之TSandDPD活性表达pmol/mgMedianMeanCancerSpecimens肿瘤组织0.0510.0

4、61NonCancerSpecimens正常组织0.0310.039TS酶活性pmol/(mg/min)MedianMeanCancerSpecimens肿瘤组织341.4398.4NonCancerSpecimens正常组织97.9107.3DPD酶活性在同一个体内，TS酶和DPD酶在肿瘤组织中的表达均显著高于在正常组织中的表达(p<0.0001)Lungcancer(2005)49;47~54胰腺癌病人组织DPD活性检测12pancreaticcancerpatientsPancreatictumorsandnormalpancreatictissuessurroundingthetum

5、orsDPDactivityMean(nmol/mgprotien/hr)Pancreatictumortissue胰腺癌组织6.59±5.36Normaltissue正常胰腺组织2.69±1.88CancerInvestigation2000;18(6):516-20卡培他滨未能解决5-FU代谢问题小肠肝脏卡培他滨5’-DFCR5’-DFURCyD5’-DFCR5’-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨CyD5’-DFCR=5’脱氧氟胞苷;5’-DFUR=5’脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶)TP酶神经毒性心脏毒性手足综合征80-90%无活性代谢物氟-β-丙氨酸（二

6、氢嘧啶脱氢酶)DPD酶卡培他滨不适合低TP酶表达或是高DPD酶表达的患者肝脏细胞色素P-450肿瘤肝脏DPD肠胃道OPRT骨髓神经毒性心脏毒性手足综合症DPD抑制(Uracil<

7、脉滴注5-FU最好的口服氟尿嘧啶类药物进展性胃癌的化学治疗中位生存期XP（ML17032）EOX(Real2)14.4月10.5月S-1(GC0301)S-1/CDDP(SPIRITS)13月10月11.2月S-1/CDDP(SC-101)12.8月S-1/CPT-11(GC0301)S-1/Docetaxel(START)13月爱斯万VS卡培他滨--晚期胃癌Ⅲ期研究生存交叉对比ECX(Real2)9.9月1