佐剂在弓形虫疫苗中的应用

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1、万方数据·综述·佐剂在弓形虫疫苗中的应用贺勋。谢荣华(湖南环境生物职业技术学院。湖南衡阳421005)弓形虫病是人兽共患寄生虫病，对人类危害极大，尤其对孕妇，可影响胎儿的发育，严重者可致畸，致死。目前弓形虫病尚无理想的防治方法。弓形虫疫苗研究经历了灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗及核酸疫苗等多种探索．但均存在不同的问题，如免疫原性弱，安全性差，因此。研制弓形虫疫苗．除需优化抗原外，非常需要用佐剂来增强疫苗免疫原性和诱导产生免疫活性分子，调节免疫应答强度和类型，产生更有效和持久的保护性免疫。本文综述福氏佐剂、霍乱毒素、脂质体、拟菌颗粒、蜂胶、细胞因子、CpGDNA等佐剂在弓形虫疫苗中的

2、应用。1佐剂的作用佐剂用于增强机体对抗原的免疫反应已有70多年的历史。佐剂发挥的机制至今还不清楚，其效应可以：①提高弱抗原免疫原性；②提高免疫反应的速度，延长免疫反应的时间；③影响抗体的亲和性．特异性类和亚类分化；④刺激细胞免疫反应；⑤增强粘膜免疫反应；⑥提高未成熟或衰老个体的免疫应答；⑦降低抗原用量和疫苗费用；⑧在使用联合疫苗时有助于克服抗原之间的竞争It】。2目前弓形虫疫苗中应用的佐剂2．1福氏佐剂福氏佐剂包括福氏完全佐剂(FcA)和福氏不完全佐剂(FIA)，是科研中最常用的佐剂。FCA含灭活的分枝杆菌，既能刺激体液免疫又能刺激细胞免疫；FIA则仅能刺激体液免疫。福氏佐剂在使用中

3、引起慢性肉芽肿和经久不愈的溃疡。造成严重的组织损伤，只能用于动物实验。尽管如此，福氏佐剂的强免疫刺激作用使之在科研仍被广泛使用。目前动物实验中福氏佐剂潜在的副作用受到了关注。黄炳成等【2l报道福收稿日期：2009-04-07基金项目：湖南省卫生厅资助项目(No．C2006-033)：湖南环境生物职业技术学院院长基金资助项目(No．Z07-09)。通讯作者：谢荣华E—mail：xsj98518@163．corn，主要从事分子原虫学与免疫学研究。1671氏佐剂能增强弓形虫P30／35亚单位疫苗刺激肌体产生免疫应答和保护性免疫力的效果。2．2霍乱毒素(CT)是由霍乱弧菌产生的一种分子量为8

4、4ku的肠毒索，由1个A亚单位(CT—A)和5个B亚单位(CT—B)形成的共价连结五聚体。CT及其CT-B均具有较强的免疫佐剂作用。由于CT有肠毒性，限制了其作为免疫佐剂的作用，因此研究的重点转向了无毒性的cT-B。研究发现[31，CT-B用作口服抗原，能刺激粘膜和胃的淋巴细胞以及粘膜lgA抗体反应。可和为胃肠道寄生虫疫苗的免疫佐剂，进一步研究表明，当CT—B经化学方法或基因融合技术与不相前抗原形成偶联蛋白或者融合蛋白时，免疫活性大大高于单独使用cT—B。HuangY[4]应用无毒性的霍乱毒素A2／B(CTXA2／B)亚基作为免疫佐剂，能有效增强P30蛋白的免疫原性，可以增强免疫作用

5、，打破免疫耐受，是研制高效的弓形虫疫苗的理想佐剂。马广源【5】等用STAg联合CpGODN和戚CT鼻内免疫小鼠可有效诱导机体免疫反应，两种佐剂联合免疫的效果优于单一抗原或抗原联合单一佐剂。2．3脂质体(Iiposome)是单层磷脂或由数层可溶性物质隔开的呈同心圆状排列的连续多层磷脂所组成的脂质小囊，内含水相空间。它既是抗原载体，也是免疫佐剂【6】。脂质体的结构有利于将抗原递呈给抗原处理细胞或其他免疫活性细胞。吞噬细胞吞噬脂质体并破坏其膜结构，释放抗原并形成免疫复合物，有利于维持长时期的高效价抗体及产生免疫记忆，脂质体在宿主体内可以生物降解，降低抗原的毒性，无局部注射反应。脂质体与弗氏

6、佐剂或氢氧化铝胶混合使用，效果更佳，陈晓光等喂道适当比例的编码弓形虫主要表面抗原的质粒DNA：脂质体混合能显著增强弓形虫DNA疫苗的免疫效果。目前，脂质体和免疫刺激复合物被认为是制备亚单位疫苗的理想载体和免疫佐剂。2．4拟菌颗粒是一种用特殊t艺去除了长型双歧杆菌Bif6。一I表面抗原成分而保留了细胞壁骨架结构、细菌DNA核酸等有效成分的佐剂。双歧杆菌是无毒性的人体益生菌。含丰富的LTA、万方数据肽聚糖以及高比例、高度重复的非甲基化CpG为核心的免疫刺激序列(ISS)，故能够吸附抗原，增强疫苗蛋白的抗原性，并可以激活M中、NK细胞以及其他多种免疫效应细胞使之产生一定的IL一2、IFN—

7、r、TNFa、GMP等，从而提高疫苗抗原的免疫效果iSl。拟菌颗粒能协助P30／35抗原产生细胞免疫和体液免疫均较理想12I且无毒副作用，可用于弓形虫亚单位疫苗的研制。2．5蜂胶研究证明，蜂胶具有广谱的生物学活性，是一种天然免疫增强剂。应用蜂胶或配合抗原引入机体，既能引起特异性免疫应答，又能启动非特异性防御机制，能刺激免疫系统和增强内种球蛋白活性，增加抗体产量，增强补体活性和吞噬细胞的吞噬能力。但黄炳成等l：l报道蜂胶佐剂较拟菌颗粒，脂磷壁酸佐剂，作用较弱