医药学医学毕业论文 胰腺炎病程中的程序性细胞死亡

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：胰腺炎病程中的程序性细胞死亡指导老师：XXX二〇一一年十二月十日　近年研究表明，在临床及实验性胰腺炎中均伴有程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)，且与疾病的发生、发展及愈后有重要关系，因此对PCD的深入了解，有助于临床有效、合理地治疗胰腺炎。　　1　PCD在胰腺炎中的表现　　用末端脱氧核苷酸转移酶介导的duTP生物素缺口末端标记(TUNEL)法，可在慢性胰腺炎患者的胰液中检测出典型的PCD细胞〔1〕；胰管结扎、注射蛙皮素、无胆碱乙硫胺酸(CDE)饮食，

2、酒精及高脂饮食所诱发胰腺炎动物模型的不同阶段均可见PCD〔2，3〕，胰腺腺泡细胞对PCD敏感，在胰管阻塞、胰腺短暂缺血及功能紊乱时，只有胰腺腺泡细胞发生PCD，而胰管细胞反而增生〔4〕。不同种属动物的胰腺对PCD的敏感程度亦不同。用同样方法结扎大鼠和负鼠的胰管诱发急性胰腺炎，胰腺组织中细胞坏死和PCD并存，但是PCD和细胞坏死的比率却明显不同，大鼠以持续PCD为主，而负鼠则以组织坏死为主〔5〕。众多动物胰腺炎模型均表明，胰腺炎的严重程度和PCD的发展程度成反比，即重型胰腺炎坏死明显而PCD轻微；轻型胰腺炎则以PCD为主〔2〕。　　2　PCD在胰腺炎病程中的发生机理　

3、　2.1　基因在PCD中的作用　　bcl-2族的一些基因：bcl-xL、mcl-1、AI、Nr13、ced-9、BHRF-1对PCD有抑制作用；而另一些基因：Bax、bcl-xs、BaK、BiK、Bad对PCD则有促进作用〔6〕。亦有实验证实bcl-2与Bax的比值(bcl-2/Bax)决定细胞的存活〔7〕。Bag-1(bcl-2-associatedanthanogene)基因能增强bcl-2基因的表达，并协同bcl-2的表达产物抗PCD，其机理不详。胰腺腺泡细胞不含bcl-2基因，胰管细胞含有bcl-2基因，且在胰腺炎时过分表达〔4〕，故胰腺腺泡细胞易死于PCD

4、，而胰管细胞则增生。　　p53基因定位于第17对染色体上(17q13)，野生型p53是抑癌基因，该基因在细胞对DNA损伤的反应中起重要作用。当DNA损伤时，p53基因促使细胞生长停止及发生PCD〔8〕。胰腺炎时炎症及氧自由基均造成DNA损伤，从而诱导p53基因过分表达，促使细胞发生PCD〔9〕。　　2.2　氧自由基对PCD的影响　　胰腺炎病程中，因黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤以及通过吞噬细胞的呼吸爆发途径、磷脂-花生四烯酸途径和线粒体及微粒体途径产生大量氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)。OFR是胰腺炎病因之一，并影响其病程发展及愈后〔10〕。OF

5、R清除剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂能明显减轻胰腺炎的病变程度及减少细胞死亡。甲萘醌(维生素K3)能通过氧化还原反应链增加超氧阴离子()，Sata等〔9〕人用甲萘醌作用于胰腺细胞系AR42J，结果诱发DNA裂解及PCD。目前认为OFR是PCD的激活因子或参与了PCD的信号传递。　　2.3　ICE类半胱氨酸蛋白酶在PCD中的作用　　白细胞介素β转换酶类(interleukin-1β-convertingenzyme-like,ICE-like)半胱氨酸蛋白酶参与了PCD的发生。该酶主要分解细胞核的基底蛋白，基底蛋白破碎是PCD的早期改变〔11〕。在体外阻止ICE类半胱氨酸蛋白

6、酶，可在一定程度上阻止PCD，表明尚有其它因素参与了PCD的发生。现已发现一组编码ICE类半胱氨酸蛋白酶的基因：nedd-2/ich-1、TX/ich-2/ICErel-Ⅱ、ICErel-Ⅲ、CPP32。由于ICE族基因表达过剩，所以缺少其中一种，并不能对PCD产生明显影响；bcl-2对ICE半胱氨酸蛋白酶有抑制作用。　　2.4　血液及细胞中活性物质在PCD中的作用　　肿瘤坏死因子(TNF)是胰腺炎病程中造成PCD及胰腺细胞损伤的重要中介物质，用特异性抗体中和TNF后，能在一定程度上阻止PCD及减轻细胞损伤。肿瘤坏死因子FasL(Fas的配位体)、TNFα分别与肿瘤

7、坏死因子受体Fas、TNFR1结合后，会导致受体所在细胞的PCD〔12〕。Fas、TNFR1含有的特定区域称“死区”(deathdomain)，与PCD的激活及信号传递有关。还有一些细胞表面蛋白含有死区，如FADD、MORT-1、TRADD、RIP、FAF-1，这些蛋白的死区与Fas、TNFR1的死区相互作用，共同诱导PCD的发生，其详细生化过程尚不清楚。胰腺炎的原始损伤，坏死或PCD均可导致细胞因子的表达，进而促使中性粒细胞的激活及浸润。实验表明，在胰腺炎病程中，血小板活化因子(PAF)能直接诱导PCD，并能趋化中性粒细胞；中性粒细胞则能促使胰腺细胞由PCD向