原位可注射凝胶用于抗肿瘤纳米药物递送的研究

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1、⑩表摩次＃ＴＩＡＮＪＩＮＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ中国第－所现代大学ＦＯＵＮＤＥＤ１８９５ＩＮ博士学位论文一级学科化学工程与技术：学科专业：应用化学作者姓名：许舒欣指导教师：董岸杰教授天津大学研究生院２０１７年５月原位可注射凝胶用于抗肿瘤纳米药物递送的研究Thestudyofin-situinjectablehydrogelsforanti-tumornano-formulationsdelivery一级学科：化学工程与技术学科专业：应用化学作者姓名：许舒欣指导教

2、师：董岸杰教授天津大学化工学院二零一七年五月中文摘要中国每年有400多万新增癌症患者，每年因为癌症死亡的患者人数超过200万，癌症已经成为一种严重威胁人类健康和生命的疾病。目前临床上多使用治疗癌症的方法是手术切除伴以其他辅助治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗等。其中，通过使用化学药物杀灭癌细胞是目前治疗癌症最常用的手段之一。传统的化疗是通过静脉或是口服的方式进行药物递送，药物在体内的半衰期时间短，由于缺乏靶向性，到达肿瘤部位的药物很少，并且给患者带来了严重的毒副作用。为了提高化疗药物的治疗效果，各种基于聚合物胶束

3、、脂质体、无机粒子和金属粒子等的纳米药物被开发出来。一方面，由于肿瘤部位特殊的血管组织，纳米药物在肿瘤组织有着更高的选择性分布，另一方面，通过对纳米药物的修饰可以进一步提高其靶向性和药物递送效率。然而，尽管纳米药物具有被动和主动靶向作用，能够到达肿瘤部位的药物仍然十分有限，为了进一步提高纳米药物在肿瘤部位的富集，改善纳米药物化疗效果，拓展纳米药物在抗肿瘤方面的应用，本文制备了能够在原位持续递送纳米药物的药物递送体系，并对其理化性质以及抗肿瘤效果进行了研究。本文首先合成了聚合物聚（5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε

4、-己内酯）-聚乙二醇-聚（5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯）（PECT），并构建了负载紫杉醇（PTX）gel药物的纳米粒温敏凝胶体系PTX/PECT，用于腹腔内离散型肿瘤的治疗。体外细胞毒性实验结果表明，PECT凝胶的细胞毒性很低，具有很好的生物安全gel性；PTX/PECT相比于裸药PTX有着更强的细胞毒性。小鼠体内毒性实验结果表明，PECT凝胶作为腹腔内药物递送载体有着很好的生物相容性和生物安全性。利用荧光成像的方法来表征PECT凝胶在小鼠腹腔内的降解行为，结果表明，小鼠腹腔内注射200微升的PEC

5、T凝胶，在体内的滞留时间为大约8天，且大部分凝胶滞留在肠道部位。在小鼠结肠癌腹腔内扩散的肿瘤模型上对gel®PTX/PECT的抗肿瘤效果进行研究，结果表明，相比于Taxol给药组，gelPTX/PECT体现出更好的抗肿瘤效果。药物代谢动力学表明，通过将紫杉醇药gel物负载在PECT凝胶中能够提高其生物利用度。总的来说，PTX/PECT能够将抗肿瘤纳米药物直接递送到肿瘤部位，延长药物在腹腔内持续的时间，从而有助于提高化疗效率。联合化疗是临床上常用的化疗方式。联合化疗的效率在很大程度上取决于联合使用的药物在靶向部

6、位的剂量和比例。为了实现顺铂（CDDP）和PTX的I可控共负载和共递送，制备了带有羧基的两亲性聚合物聚乙二醇单甲醚-聚（己内酯-接枝-甲基丙烯酸）（PECM），与上述的PECT聚合物共组装形成组合胶束，所形成的组合胶束PECT-MCM呈球形，粒径分布均匀。PECT-MCM能够利用胶束内核的疏水作用负载PTX，利用聚合物侧链上的羧基络合CDDP，实现了PTX和CDDP的共负载。体外释放结果表明，在模拟的正常生理环境下，PECT-MCM能够持续缓慢的释放CDDP和PTX。一定浓度的PECT-MCM在室温下是o流动

7、的液体，温度上升到35C时能转变为凝胶状态，因此构建了由PECT-MCMgelgel组成的具有温敏凝胶体系PECT-MCM。PECT-MCM的体外溶蚀速率均匀，在溶蚀过程中能释放出纳米胶束。细胞毒性实验证明了PECT-MCM很好的生物安全性。负载不同PTX和CDDP比例的PECT-MCM在一定的范围内表现出了优良的协同作用。该原位药物递送体系能够共递送剂量可控的CDDP和PTX纳米胶束，具有最优化联合化疗的潜力。为了拓展原位凝胶用于递送纳米药物的种类和应用范围，合成了能够形成高浓度纳米粒分散液的两亲性嵌段共聚

8、物聚乙二醇单甲醚-聚（5-乙二醇缩酮-ε-己内酯-ε-己内酯）（mPECT），并构建了能够原位递送纳米胶束的超分子凝胶体gel系mPECTNP/α-CD。在高浓度的mPECT纳米粒分散液中引入α环糊精（α-CD）溶液，利用聚合物的疏水性聚集和PEG与α-CD形成的聚准轮烷疏水性聚集这两重交联作用形成超分子凝胶网络。该超分子凝胶体系的形成和纳米分散液的浓度和环糊精的浓度相关，凝胶具备粘弹性和剪切变稀的