多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识2015年

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1、多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识（2015年）1周围神经病变（peripheralneuropathy，PN）在多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）患者中发生率较高。随着对MM诊治水平的提高，MM原发病及治疗相关PN发生率也逐渐增高，然而对于出现PN的患者如何更好地诊治，提高疗效及改善预后，目前国际上尚无统一的针对多发性骨髓瘤周围神经病变（MMPN）的诊疗指南可供参考。因此，我们在广泛征求国内有关专家意见的基础上，结合国际最新进展，达成以下共识。21.1定义MMPN是指在MM疾病过程中出现任何形式的PN（如损伤、炎症或变性），临床出现感觉神经、运动神经及自主神经受损的症

2、状或体征。1.2分类MMPN按照发生的原因主要分为两大类：①骨髓瘤疾病本身相关PN，包括M蛋白及继发性代谢异常，以及肿瘤压迫、浸润所致PN。②药物治疗相关PN，包括硼替佐米治疗相关PN（bortezomib-inducedperipheralneuropathy，BiPN）、沙利度胺治疗相关PN（thalidomide-inducedperipheralneuropathy，TiPN）、长春新碱、顺铂等药物所致PN。1MMPN的定义、分类及流行病学31.3流行病学初诊骨髓瘤患者PN的发生率为1％～20％；然而药物治疗相关PN的发生率较高，如TiPN的发生率为25％～75％，BiPN的发生

3、率为40％~60％，长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10％～24％。42.1影响因素MM患者本身发病时肿瘤压迫、M蛋白及相关代谢性异常的复杂情况是导致PN的重要影响因素，而药物治疗相关PN是其主要影响因素。药物治疗相关PN的发生主要随药物剂量累积而增加。既往研究报道显示，基线存在PN是导致BiPN发生的唯一危险因素。2MMPN发生的影响因素及发生机制5BiPN一般在患者接受硼替佐米累积剂量为16.3～26.0mg/m2时出现，剂量累积到42～45mg/m2时，BiPN的发生将达到平台期，但个别患者例外。硼替佐米再治疗的PN发生率为16％~40％，其中3级PN为5％～9％。多数BiPN在停药

4、后具有可逆性，VISTA研究结果显示，79％BiPN在降低剂量或停药后中位时间1.9个月时至少改善1个等级，60％BiPN在降低剂量或停药后中位时间5.7个月时症状完全消失或缓解至基线水平。6TiPN的影响因素尚不清楚。TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应。TiPN通常在沙利度胺用药几个月后出现，沙利度胺维持治疗时间超过1年以上时TiPN的发生率为75％。TiPN是否可逆缺乏充分的数据。MM好发于老年群体，患者在患病时的基线情况尤其是基线就有神经病变者发生BiPN的几率增加，另外高龄、糖尿病病史、血管病变史、疾病分期较晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均为导致MMPN发生的促进因素和危险因

5、素。72.2发病机制PN的发病机制至今尚未完全阐明。由骨髓瘤疾病本身所致的PN，除肿瘤直接压迫神经根外，还涉及淀粉样蛋白沉积、M蛋白（主要是原发IgM）作用于髓鞘相关糖蛋白导致免疫介导的神经病变、施万细胞和轴突相互作用形成糖缀合物、细胞因子介导的损伤、神经病学并发症等多个方面。8对BiPN发生的认识基于小鼠模型的研究结果，硼替佐米累积在背根神经节细胞质中，诱导线粒体和内质网损伤，并可能损伤卫星细胞而继发神经功能障碍；同时在用药过程中因短时间内大量的信号通路阻断而造成的退行性病变，进而蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接，也可导致PN发生。除此以外，信号传导通路异常及基因的单核苷酸多态

6、性变化可能与BiPN的发生相关。9TiPN的发生可能与沙利度胺抗血管新生作用相关，致使神经纤维缺血、TNF-α表达下调、NF-κB通路阻断，进而诱发神经纤维的损伤、促发神经细胞死亡等。其他药物，包括长春新碱相关PN的发生可能与药物阻滞微管蛋白的聚合有关；而顺铂引起PN可能是其直接损伤背根神经节的结果，也可能涉及周围和中枢感觉神经元的退化。10除详细询问病史、进行症状与体征评估外，应按条件开展神经功能评分及神经电生理检测。3.1病史对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴随其他疾病如糖尿病等情况均应进行详细询问。着重询问PN的发生与骨髓瘤发病、进展、用药史（类别、剂

7、量、用药频度）以及伴随疾病（如糖尿病）等情况的时间逻辑关系。3MMPN的诊断113.2症状体征MMPN包括感觉神经病变、运动神经病变及自主神经病变，需根据美国国立癌症研究所常见不良事件标准（nationalcancerinstitute'scommonterminologycriteriaforadverseevents，NCI-CTCAE）4.0版本（见表1）对PN的严重程度进行分级。121