头孢硫脒纯化新方法.doc

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1、头孢硫脒纯化新方法作者：刘学斌许淑文邓泽民【摘要】将头孢硫脒粗品和二环己胺反应得头孢硫脒二环己胺盐，所得胺盐用水和四氢呋喃(THF)作溶剂，用盐酸调节溶液pH至4.5，滴加THF，头孢硫脒结晶析出。所得的头孢硫脒纯度高、稳定性好。该方法可用于纯化头孢硫脒及对照品的制备。【关键词】头孢硫脒；二环己胺；纯化头孢硫脒是由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司共同自主研发的β-内酰胺类抗生素［1］，对革兰阳性菌有较强的抗菌作用，特别是对肠球菌有独特疗效，临床上使用广泛。头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热、遇光、遇湿不稳定，易分解变色。头孢硫脒在合成过程

2、中使用溴乙酰溴，如果处理不当，易在产品中残留溴离子。此外在缩合反应中，溶剂系统选择不好，不易去除杂质，造成粗品含量低。本研究提供了一种新的制备高纯度头孢硫脒的方法，将头孢硫脒粗品和二环己胺反应制得头孢硫脒胺盐，用水和四氢呋喃(THF)作溶剂溶解所得胺盐，并用盐酸调节溶液pH至4.5，继续滴加THF，头孢硫脒结晶析出，得到高纯度头孢硫脒。1实验材料1.1供试品与试剂头孢硫脒粗品由广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂提供，批号920403；二环己胺、丙酮、乙醇、异丙醇、THF、盐酸等均为化学纯试剂。1.2仪器HPLC采用Agilent1100，二级管阵列检

3、测器(DAD)；恒温水浴；电动搅拌器；真空干燥箱等。1.3色谱条件色谱柱采用SpherisorbC18(4.6mm×150mm，5μm)；流动相为乙腈∶磷酸盐缓冲液(称取无水磷酸氢二钠2.76g，柠檬酸1.29g加水稀释成1000ml)(20∶80)；流速1.0ml/min；检测波长254nm；室温。2实验方法32.1头孢硫脒二环己胺盐制备20℃，向11.9ml的二环己胺(0.06mol)、20ml丙酮和2ml水中逐步加入头孢硫脒粗品17g(0.037mol，含量92%)，溶解后，搅拌15min，将料液滴到300ml丙酮中，析出白色沉淀，过滤，用50ml丙酮洗三

4、次，过滤、干燥得头孢硫脒二环己胺盐20g，纯度98.1%；其中头孢硫脒含量为68.79%，141℃以上分解；1H-NMR(δCDCl3)：1.22［m，16H，硫脲上-(CH3)2-］；1.22～2.09(m，20H，环己烷上-CH2-)；3.04(m，2H，环己烷上-N-CH-)；3.23、3.51(d，2H，J=18Hz头孢烯2位CH2)；3.77(d，4H，J=10Hz，-S-CH2-，CH-N=)；4.95(m，2H，-CH2-O-)；5.20(d，J=12.5，Hz头孢烯6位H)；5.62(s头孢烯7位H)。2.2头孢硫脒纯化25℃，15.2g(0.0

5、25mol，纯度98.1%)上述工艺得到的头孢硫脒二环己胺胺盐，悬浮于5ml水和50mlTHF的混合溶剂中，搅拌下用盐酸调pH至4.5，加1g活性炭脱色0.5h，过滤，滤液中滴加THF300ml析出晶体，降温至0℃，搅拌1h，过滤，用丙酮40ml洗两次，抽干、干燥，得头孢硫脒精制品9.18g，收率86%，含量(HPLC)99.5%。3结果与讨论现有β-内酰胺类抗生素的精制方法很多，如将头孢硫脒粗品用溶剂处理、经成核作用、控制过饱和浓度的结晶方法［2］。另一种常用的方法是用酸、碱调等电点的方法；用酸、碱精制法易破坏头孢硫脒的β-内酰胺结构，如开环可造成产物降解，产

6、品含量降低，对产品稳定性造成影响。此外还有采用溶析法，该方法需大量溶剂，成本高；蒸馏结晶法，缺点是成本较高，难操作、质量难以保证。本研究通过形成头孢硫脒胺盐，从胺盐中进行头孢硫脒重结晶的两次纯化过程来制备高纯度头孢硫脒。每摩尔头孢硫脒粗品需1～3mol的胺(如三乙胺、二环己胺、特辛胺、二苯胺、二异丙胺、N-叔丁基环己胺等)，成盐反应对温度没有特别要求，可为常温。分离头孢硫脒胺盐可通过加入有机溶剂(如丙酮、异丙醚、THF、二氯甲烷等)使胺盐沉淀出来，而杂质则溶解在溶剂中，所得胺盐纯度可达98%以上。头孢硫脒胺盐可溶于水，用活性碳脱色，过滤，用无机酸调节pH值为4～

7、6，得到头孢硫脒，然后用适当的溶剂(如丙酮、乙醇、异丙醇、乙腈、THF等)将其析出，经过滤、干燥得高纯度的头孢硫脒，其杂质少，含量可达99%以上，稳定性提高。本文采用的方法具有操作简便、使用溶剂量少以及成本较低等优点，通过两次纯化工艺过程，得到高纯度产品，提高了产品的稳定性，可用于纯化头孢硫脒及对照品的制备。【参考文献】［1］[ZK(#〗王文梅.我国自行研制的头孢菌素——头孢硫脒［J］.世界临床药物，2003，24(3)：179～181.3［2］王文梅，刘学斌，周可祥.结晶头孢硫脒及其制备方法和用途［P］.中国，1212324C，2005-7-273