资源描述：
《芳酰胺化反应-060123》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司经典化学合成反应标准操作芳酰胺化反应编者：齐志奇药明康德新药开发有限公司化学合成部Page17of18药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司目录1.前言22.铜催化下的芳酰胺化32.1芳香卤参与反应32.1.1铜盐42.1.2配体52.1.3溶剂72.1.4碱72.2铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应92.3三芳基铋参与的反应103.钯催化下的芳酰胺化12Page17of18药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司1.前言最早的芳酰胺化反应是Goldber
2、g1906年报道的铜催化下的芳基化反应。Goldberg,I.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906,39,1691.早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。通过在芳基亲核化
3、合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg反应。后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。Buchwald等人Ma,D.;Zhang,Y.;Yao,J.;Wa,S.;Tao,F.J.Am.Chem.Soc.1998,120,12459.发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg反应温和的多。基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉
4、偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg反应的研究。然而，经过多年对Pd和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。另
5、外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。Page17of18药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作—芳酰胺化反应药明康德新药开发有限公司2.铜催化下的芳酰胺化2.1芳香卤参与反应铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldbergcoupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如
6、何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求，是研究Cu催化反应中的重点。令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。九十多年后，Ukita报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应Sugahara,M.;Ukita,T.Chem.Pharm.Bull.1997,45,719.Buchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4,K2CO3和Cs2CO3做碱，在极性溶剂里，芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行，并能得很好的收率Klapars,A.;Antilla
7、,J.C.;Huang,X.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727.。该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的条件下得到很好的收率。随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中Klapars,A.;Huang,X.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2002,124,7421.。在反式-N,N’-二甲基-环已二胺做配体时，不
