一种新型海洋抗癌药物__halaven介绍

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1、一种新型海洋抗癌药物Halaven介绍主讲人：2012.12.03www.themegallery.com一、概述1.1乳腺癌---现代女性的“头号杀手”据世界卫生组织估计全球每年有约1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌700,000妇女因乳腺癌死亡乳腺癌---现代女性的“头号杀手”皮肤癌口腔癌乳腺癌肺癌胰腺癌结直肠癌卵巢癌子宫癌泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌其他总计美国女性相关肿瘤疾病统计数据皮肤癌口腔癌乳腺癌肺癌胰腺癌结直肠癌卵巢癌子宫癌泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌其他总计1%1%18%23%5%11%5%4%3%8%21%100%估计致癌几率分布估计致死

2、几率分布3%2%32%13%2%13%4%8%4%6%13%100%1.2乳腺癌的主要治疗途径切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生长的肿瘤细胞化疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞乳腺癌手术放疗药物治疗商品名：halaven英文名：EribullinMesylate曾用名：E7389/ER-086526中文名：甲磺酸艾日布林结构：软海绵素B(halichondrinB)经结构优化后得到的一个大环酮类似物已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市1.3halaven简介二、Halichondrin族化合物2.1Halich

3、ondrin族化合物的发现UemuraD,TakahashiK,etal.1985.JAmChemSoc,107:4796-47891985年Uemura首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物norhalichordrinA。1986年，从这种海绵中又分离得到其它7种halichondrin族化合物HirataY,UemuraD.1986.PureApplChem,58:701-710.HalicondrinB对接种B16黑色素瘤细胞及P388白血病的小鼠，能延长寿命分别为244%和236%。1993年，化合物halichondr

4、inB在美国国家癌症研究所（NCI）进行了体外抗肿瘤活性测试Raspaliaagminata1987年新西兰黑海绵Lissodendoryxsp.1987年新西兰亮黄色海绵Axinellasp.1991年西太平洋海绵Phakelliacareri1993年东印度洋海绵Axinellacf.carteriDenty1993年西印度洋海绵2.2Halichondrin族化合物的结构特征包括一个2,6,9-三氧杂三环包括一个二十二元内酯环包括两个环外双键包括多个吡喃环和呋喃环三、HalichondrinB药源解决方案3.1从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深

5、80-100m处发现该种海绵Lissodendoryxsp.1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要15吨海绵。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。3.2海水养殖优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%-60%。缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。3.3细胞组织培养海

6、绵组织细胞培养是Halichondrin来源的考虑之一。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。3.4基因的克隆与表达以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。3.5化学合成进行全合成获得大量的halichondrin族化合物是一条可

7、选择的途径，但这不是一项简单的工作。1992年，Kishi研究小组首次报道了化合物halichondrinB的全合成，但却要经过100多步反应。结果：利用全合成途径提供化合物halichondrinB用于商业用途是不可能的。构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。关键步骤通常是以ER-076349为原料经过甲磺化再氨解得到ThomasDA,etal.1992.JAmChemSoc,114:3162-3164四、临床研究步骤1.临床前研究2.Ⅰ期临床3.Ⅱ期临床4.Ⅲ期临床4.1临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910mg/m2)后,其α

8、和β相半衰期短(分别为0.03和0.36h),γ相半衰期长(1.1