th1、th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达

th1、th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达

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1、Th1、Th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达目前的研究认为,乙型肝炎的发病与转归与细胞免疫机制密切相关,细胞免疫包括单核_巨噬细胞、NKT细胞等参与的先天性细胞免疫和T淋巴细胞参与的获得性细胞免疫。两类细胞免疫的细胞都通过一系列细胞因子和受体的网络实现细胞免疫的调节功能。近年又发现这些细胞因子与Th1/Th2细胞亚型有密切关系。1 概 述1.1Th细胞Th细胞即辅助性T淋巴细胞,前体Th0细胞可分化为Th1/Th2两个优势亚型。Th1亚类细胞促进细胞免疫,对细胞毒性T细胞(CTL)的功能有辅佐作用;但Th2

2、亚类细胞则对Th1细胞有抑制作用,它抑制细胞免疫,增强体液免疫。在病毒性肝炎感染中,Th1类细胞有利于病毒的清除而Th2类细胞主要与组织损伤及慢性化有关。Th1与Th2都来自共同的前体细胞Th0,Th0能分泌它们分泌的所有细胞因子。Th1、Th2细胞有其各自特异分泌的细胞因子和特异表达的细胞因子受体,如Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TGF-β等,Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等,特异性细胞因子受体如IL-12、IL-18、IFN-γ受体都只在Th1/Th2的其中一种上表达。T细胞

3、因子分泌的变化总是与Th1/Th2亚型的转换相伴随,当Th1或Th2占优势时,表现为其特异分泌的细胞因子水平变化,细胞因子反过来作为两类细胞的自分泌生长调节因子促使Th0向自身分化,抑制Th0向对方分化。细胞因子水平和Th1/Th2优势亚型两者互相影响、互为因果。另外,还有研究发现抗原提呈细胞(APC)如树突细胞(DC)、巨噬细胞等分泌的IL-1、IL-12、IL-18等细胞因子也作为Th细胞的生长调节因子调节Th细胞的功能。这些与Th细胞相关的细胞因子密切影响着HBV对组织细胞的损伤,病毒清除和疾病的慢

4、性化,并为乙型肝炎的治疗提供新的靶点。1.2 细胞因子网络 细胞因子是由淋巴细胞和单核巨噬细胞产生的多肽类因子,具有广泛的生物学活性,包括促进靶细胞的增殖和分化,增强抗感染和细胞杀伤效应,促进炎症过程等。当病毒侵袭肝脏时,会激活机体的免疫系统,刺激巨噬细胞释放一系列细胞因子,各种细胞因子在机体内构成统一的网络,相互协调又相互拮抗,保护机体,抵抗侵袭,保持机体正常的免疫应答。如果某种细胞因子产生或其受体表达异常,无论是亢进还是缺乏,都会导致病理性改变或加重炎症、坏死或促进炎症慢性化。1.3 参与肝脏疾病的细

5、胞因子分类:①致炎细胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-18等;②抗炎细胞因子,如IL-1受体拮抗剂、可溶性IL-1受体Ⅱ、TNF受体和IL-10等;③致纤维化细胞因子,如转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍化生长因子、成纤维细胞生长因子等;④抗纤维化细胞因子,如肝细胞生长因子、IFN-γ等;⑤参与坏死和凋亡的细胞因子,如TNF、TNF受体p55和p75及细胞死亡受体(Fas和FasL)等。1.4 Th1及Th2细胞因子 CD+4辅助性T细胞按其产生细胞因子的模式和生物功能的不同,将其主要分

6、为两类,即Th1和Th2,Th1细胞主要产生IL-2、IFN-γ、TNF-α,介导细胞免疫,用于宿主的抗病毒免疫,包括CTL的生成、自然杀伤(NK)细胞的活化等,促进细胞免疫反应。Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-513,介导体液免疫,这些细胞因子可以抑制上述免疫效应器的功能,抑制Th1因子的产生,并促进体液免疫反应。Th1、Th2细胞亚群之间的比例失衡是导致慢性乙肝发病的重要因素。在正常情况下,二者处于平衡状态,当乙肝病毒(HBV)感染后,Th1细胞因子水平降低,Th2细

7、胞因子水平升高,打破这一平衡,使HBV感染得以持续存在。2 T细胞亚群、细胞因子与肝损伤2.1 肝细胞破坏机制 机体感染HBV后,病毒在宿主细胞内复制,产生病毒蛋白,细胞内的主要组织相容性复合体(MHC-Ⅰ)类分子选择性地与之结合,并输送到细胞表面形成复合物,此复合物被T细胞特异性抗原(TCR)所识别,激活CD+8细胞,产生穿孔素和颗粒酶,将靶细胞破坏,这是HBV引起肝细胞损伤的主要原因,也是机体清除细胞内病毒的主要机制。HBV感染初期HBV特异性CD8+T细胞能完全清除HBV而不引起免疫损伤,随CD4+

8、T细胞数目下降,特异性CD8+T细胞数目减少、非特异性CD8+T细胞却多,破坏肝细胞引起肝脏损伤。2.2 慢性乙肝T细胞亚群变化 慢性乙肝患者外周血中,T细胞总数减少,CD4+细胞减少,CD4+/CD8+值下降,CD+8细胞上升,增加的CD8+细胞一般认为主要是TC[4]。肝脏病理显示在汇管区、汇管周围区和肝小叶内,可见CD8+和CD4+淋巴细胞浸润,在碎屑样坏死和灶性坏死区周围以CD8+淋巴细胞占优势,随病变加重,小叶内CD

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