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1、慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系 原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。病因有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝癌的关系密切，HBV感染是原发性肝癌的首要病因。国外资料表明,原发性肝癌的发生与HBV在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关[1]。HBV在染色体上的整合是随机的,整合于染色体上的HBV-DNA是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。HBV-DNA整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。HBV-DNA整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因失
2、活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭HBVX或Pre-s基因对阻断HBV后肝癌发生尤为重要[2]。1ItBV感染与HCC发生的流行病学研究几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。慢性HBV感染区与HCC发生区有极大的相似之处[1I，在低HBV感染的区域HCC的发病率也比较低[3]。还有另外一个证据支持HBV感染与HCC发生之间有密切的关系。那就是80％HCC患者都伴有HBV的感染，无论这些患者是否生活在高HBV感染的地区，在他们的血液中检测到了HBsAg和抗一HBc阳性。此现象说明HBV感染与HCC发生之间存在密切
3、的关系[4]。病毒性肝炎是一种世界性的传染性疾病。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区．大约有60％左右的人群感染过HBV．其中10％的人群为HBV表面抗原(HBsAg)携带者(达1．2亿)，l200万为慢性肝炎患者。每年有80～100万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有30万人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化[5]。我国肝细胞癌患者的HBV感染指标阳性率很高．近年来呈上升趋势，在我国有70％～90％的PHC病人HBsAg（+），其中约1／3可以PCR白血清中检出HBV—DNA，提示仍有低水平病毒复制。乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相
4、关性可表现在如下几个方面：①原发性肝癌与HBsAg携带者的发生率相平衡；②原发性肝癌患者血液中常有HBV感染抗原抗体之一种和数种，其中以HBsAg与抗一HBc双阳性最为常见．近年发现抗一Hbe阳性亦多见；③原发性肝癌的家族聚集现象亦见于HBV感染聚集的家庭；④HBsAg阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出HBsAg；⑤组织培养的人肝癌细胞可分泌HBsAg和AFP；⑥肝癌患者的癌细胞内有HBV—DNA整合。目前，诊断乙型肝炎最常用的指标是HBV血清标志物(俗称“两对半”)，其组合模式多种多样，各项指标不同阳性与HBV复制及疾
5、病不同阶段有关[6]。本文研究资料显示原发性肝癌患者的乙肝病毒标志物阳性率高达98．6％，表明本地区原发性肝癌患者的发生与乙肝病毒感染密切相关，与近期文献报道相似，近年有研究证明感染乙肝病毒的危险度是对照组的11．61倍，这说明乙肝病毒感染是肝癌发生的主要危险因素，HBV是部分双链的DNA病毒，含有S、c、P、x。肝细胞癌患者AFP升高与HBV感染关系密切[7]。肝细胞癌标本进行免疫组化测定,结果显示肝癌细胞中,存在HBsAg、AFP,两者都主要存在于细胞浆中,提示AFP产生与HBV感染直接相关。提示AFP产生与HBV复制无直接关
6、系,可能与HBV-DNA整合有关[8],HBV-DNA与肝细胞DNA的整合可引起肝细胞遗传特性异常,推测肝细胞遗传特性的改变可能会引起AFP调控基因的改变,在其他因素如肝细胞炎症、坏死等影响下,带有AFP调控基因改变的肝细胞再生,AFP合成再次活跃,从而合成大量AFP。慢性乙型肝炎发生HBeAg自发血清学转换的确切机制目前仍不清楚,乙型肝炎病毒前C区变异可发生在HBeAg自发血清学转换之前、之中或之后,但前C区的变异不是HBeAg自发血清学转换的必须条件[2]。在乙型肝炎病毒慢性感染的自然病程中,3岁以前较少出现HBeAg自发血清
7、学转换,每年仅有2%;3岁以后,这种自发转换率逐渐增加到每年5%[9]。虽然HBeAg阳性是病毒复制活跃的参考指标,但在HBeAg自发血清学转换后,部分患者却出现肝病急性活动,肝脏病变及肝纤维化程度继续加重[9],发生癌变的几率也大大提高了。2ItBV感染与HCC发生的细胞及分子机制2，1HBV的直接致癌作用2．1．1HBV基因的整合尽管在HCC中HBV整合的基本特点已经明晰。但其整合的机制并不清楚。据报道。在HCC患者中。超过85％的人都存在HBV基因的整合现象引。在大多数HBV相关的HCC病人中。嗜肝DNA病毒的序列被整合在三
8、个或四个不同的基因位点[10]，它们所导致的宿主细胞的基因突变也是高度变化的。这样。HBV整合可以导致宿主细胞基因组发生几种类型的遗传变化，比如，小片断和大片断基因缺失、染色体移位、融合转录体的产生和基因组的不稳定性。HBV基因组整合进宿主细胞的引
