口腔黏膜吸收促进剂的作用机制

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1、口腔黏膜吸收促进剂的作用机制刘霏，高永良（军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850）［摘要］随着肽类药物的发展，口腔黏膜给药系统受到越来越多的关注。本文阐述了口腔黏膜的结构特点和药物透过口腔黏膜的途径，并对表面活性剂、胆盐、脂肪酸、乙醇、氮酮和壳聚糖等常用口腔黏膜吸收促进剂的作用机制进行了综述。［关键词］口腔黏膜给药系统；吸收促进剂；表面活性剂；胆盐；脂肪酸；脂肪酸；氮酮；壳聚糖。MechanismsofbuccalabsorptionenhancerLIUFei.GAOYong-liang(InstitudeofPharmcologyandToxicology,theAcademy

2、ofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)［Abstract］Buccaldrugdeliverysystemisincreasinglypaidattentionsaspeptideformulabecomemoredeveloped.Thisarticalreviewthestructureofthebuccalmucosa,routesofdrugtransportandthemechanismofsomeusefulbuccalpenetrationenhancers,suchassurfactants,bilesalts,fatt

3、yacids,ethanol,Azoneandchitosan.［Keywords］Buccaldrugdeliverysystem；absorptionenhancer；surfactants；bilesalts；fattyacids；ethanol；Azone；chitosan.1847年Sobrero等首先报道了硝酸甘油可以经口腔黏膜吸收进入人体血液循环系统。1879年硝酸甘油舌下给药成功地用于临床，之后研究者相继报道了许多药物的口腔吸收情况[1]。但是口腔黏膜作为口腔内的第一道天然屏障它的首要作用就是保护口腔内组织不受外源性物质的侵害，因此它也阻碍了药物的透过。为了使药物能够透过口

4、腔黏膜进入毛细血管，吸收促进剂被广泛的应用于口腔黏膜给药系统中。目前针对于吸收促进剂的研究大部分都集中于皮肤、肠黏膜和鼻黏膜等。由于目前药物透过口腔黏膜的评价模型和方法还不完善，因此关于口腔黏膜吸收促进剂作用机制的报道甚少。本文通过对近年来口腔黏膜给药系统相关文献的整理，综述了部分口腔黏膜吸收促进剂作用机制的研究进展，希望能够为生物利用度低的药物筛选合适的吸收促进剂提供参考。1.口腔黏膜的生理结构口腔黏膜被覆于口腔表面，总面积约100cm2，约有40-50个细胞层，厚度约为500-600µm，由上皮层和黏膜固有层构成，中间由一基底膜相隔。口腔上皮由外到内依次为角质层、颗粒层、棘层和基底层。

5、基底膜起连接和支持作用,具有选择性、通透性。固有层为致密结缔组织,含丰富的毛细血管和神经末梢。2.口腔黏膜的生理屏障2.1口腔黏膜的结构屏障Squier等[2-5]研究了亲水性荧光化合物（FITC葡聚糖和辣根过氧化酶）用于口腔表面及不同区域时的渗透通道，他们发现，渗透屏障位于上皮层1/3的细胞内区域。之前有研究发现了口腔上皮在其表层约1/3处的颗粒层细胞中有被膜颗粒排出的脂质构成的屏障层，因而膜颗粒的存在被认定为药物透过口腔黏膜结构上的主要障碍[5,6]。2.2口腔黏膜的化学屏障5口腔黏膜分为角化上皮和非角化上皮，齿龈和硬腭表面由角化上皮组成，占口腔黏膜总面积的25%；颊、舌下及软腭上皮未

6、角化，占总面积的60%；舌背部的黏膜兼具角化与非角化两种性质，占总面积的15%。[5]角化上皮构成口腔保护屏障，而颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角化，有利于吸收。舌下黏膜上皮层厚度低于颊黏膜，通透性较后者高。一般认为角化上皮、非角化上皮之间的渗透性差异来源于其细胞间脂质组成不同。通过薄层色谱[7,8]对不同部位猪口腔黏膜中脂质的分离发现，组成角化上皮的脂质大多为神经酰胺和胆固醇，而非角化上皮则大多由糖基神经酰胺和胆固醇酯组成。对不同部位的猪口腔黏膜进行染色[8]，结果显示组成非角化上皮的脂类极性要高于角化上皮。1.药物透过口腔黏膜的途径口腔黏膜上皮为典型的复层磷脂上皮，上皮细胞内部为亲水的细胞质

7、，细胞膜是亲脂的，它外部包围着由膜颗粒分离的偏极性的脂质。这些脂质通常以无定性物的形态出现，偶尔也会出现短棒状的脂质板。脂质外部分布着亲水性的细胞间基质。Fig.1.Routesofepithelialpenetration:transcellularrouteandparacellularroute[9]药物穿过口腔黏膜存在两条主要的途径[10]：①跨细胞途径②细胞间途径。跨细胞途径由于要穿过脂质，因此要求药物的脂溶性