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1、寒凝血瘀证动物模型的研究述评【关键词】寒凝血瘀；动物模型；综述寒凝血瘀证是临床常见的中医证型之一,历代中医文献对寒凝血瘀证都有较多的论述,如《素问·调经论》说：“气血者,喜温而恶寒,寒则泣(涩)而不行,温则消而去之。”《诸病源候论》认为：“寒则血结,温则血消。”《医林改错》亦云：“血受寒则凝结成块。”均说明寒是导致血瘀的重要原因。寒为阴邪而主收引,其性凝滞,不论外寒或内寒,均能导致气血运行不畅,形成血瘀,阻滞心脉。各类心脏病,特别是冠心病、肺心病,冬季发病率高,多因寒而复发加重。 寒凝血瘀证的实验研究是血瘀证研究中的一个相对薄弱环节。寒凝血瘀证动物
2、模型的制作是开展该项研究的重要平台,但目前尚无理想的寒凝血瘀证的动物模型。现对近10年来寒凝血瘀证动物模型的研究概况作一综述,为进一步的研究提供思路和方法。 1局部冻伤法吴氏等[1]根据血瘀证与全身或局部的血液循环障碍有关的原理,采用对家兔后肢低温冷冻,造成寒凝血瘀证动物模型。方法：剪净家兔两侧后腿足的毛,用70%酒精消毒,上、下、左、右围置冰袋(3份冰+1份结晶氯化钙,粉碎混合,温度降至零下20～25℃)。冷冻1.5h,在4511℃温水中复温5min(室温12℃)。观察指标：分别测肛温、趾间皮温、足背周径、肢体血流量,观察眼球结膜微循环,测血浆粘
3、度(HP)、血沉(ESR)、压积(HCT)、纤维蛋白原(Fb)、血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)、超氧化物歧化酶(SOD)、淋巴细胞内α-萘氨酸脂酶(ANAE),解剖大体观察,取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、胃、舌、两侧后足背皮肌做病理形态学观察(光镜和电镜)。结果发现,该方法所制作的寒凝血瘀证动物模型以造模后第3～5天各项病变最为明显。倪氏等[2]观察报道了上述模型对家兔血管的影响,发现局部冷冻可引起血管内血栓形成(如股动脉、肺小动脉血栓形成),血管内皮细胞肿胀,静脉及毛细血管扩张,瘀血、出血、白细胞聚集等改
4、变。另外,血液流变、血凝、血栓素、血流量均有显著改变,提示寒凝血瘀是一种全身性损伤,对血管的损害尤为明显。局部受冻也引起全身反应,倪氏等[3]还报道了上述模型造成的血液流变学异常,包括血沉加快、红细胞压积下降、纤维蛋白原和血浆粘度增高等。王氏等[4]将上述造模方法用于小鼠,致小鼠局部冻伤引起紫绀、水肿等,造成寒凝血瘀证动物模型,观察到血液流变学及部分免疫学指标的变化。11 该类造模实验使用的寒凝方法实质上是一种局部冻伤,这在高寒地区或寒冷的冬天是造成血瘀的常见原因之一。机体在寒冻致病因子的作用下,产生强烈的应激反应,使血管壁损伤,血管通透性增加,小
5、分子蛋白质丢失,组织水肿,血容量下降,纤维蛋白原增加,血液粘度增高,血流缓慢,缺血、缺氧等,亦可激活血小板,引起其聚集性及血栓素释放增加。后者又进一步促进血液凝聚与血管收缩,从而诱发血栓形成,并加重组织缺血。可以认为,重度寒冻刺激造成的寒凝血瘀病理改变是局部组织和血管损伤引起的全身性反应[2]。其造模方法简单,对研究冻伤血瘀证有较大的价值。但临床上因末梢肢体局部冻伤导致重要脏器发病的病例并不多见,在研究心脑血管等疾病的寒凝血瘀证时应注意到该模型与临床实际发病特点有较大差异。 2全身冷冻法 郑氏[5]以中医理论为指导,在大鼠身上复制寒凝血瘀证量化模
6、型。方法：将雄性SD大鼠置于罩有铁网罩的小瓷盘上,放入低温冰柜,在-15℃的冷环境中持续受冻4h左右,待大鼠出现寒战停止、畏寒喜暖、蜷缩少动、朦胧欲睡、目中无神、反应迟钝、呼吸微弱、被毛蓬松竖立无光泽、小便色清、大便湿烂、唇周发黑、耳色黯红、爪尾部紫黯、舌黯红、体温下降和心跳减慢等症状,说明此时动物已处于兴奋减弱期,随机将鼠脱离冷环境。其造模依据：①模拟病因——寒邪伤阳(大鼠在-15℃的冷环境中,持续受冻4h左右)；②模拟症状——寒战停止,畏寒喜暖,蜷缩少动,朦胧欲睡,目中无神,反应迟钝,呼吸微弱,被毛蓬松竖立无光泽,小便色清,大便湿烂,唇周发黑,耳
7、色黯红,爪尾部紫黯,舌黯红,体温下降和心跳减慢等；③实验室检查——血液流变性异常、凝血机制变异、微循环障碍；④药物反证——11大鼠受到寒冷刺激后,用药(温通活血药)组的微循环血流速度较对照组恢复快。此种将造模依据(模拟病因、模拟症状、实验室检查和药物反证)融为一体所建立的动物模型,为定量研究寒凝血瘀证的本质和温通活血化瘀作用的原理及其药物的筛选,提供了又一新的动物模型。该模型实际是寒邪伤阳造成的阳虚寒凝血瘀证,造模的最佳阶段应在兴奋减弱期。但除高寒环境外,并不符合多数患者冬季发病的特点。 3风寒环境法 杨氏等[6]根据中医“风为百病之长”的理论,
8、将SD大鼠置于恒温(20±2)℃、相对湿度为40%±5%的环境中,饲养观察1周。剔除不健大鼠,然后将大鼠移置
