nf-κb抑制物的研究进展

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1、NF-κB抑制物的研究进展作者：杨亚珍　朱晓玲　王永钧【关键词】NF-κB抑制物　　1986年Sen和Baltmore在B淋巴细胞中首次发现NF-κB，这为人们认识疾病和治疗疾病打开了一个新视窗。NF-κB是普遍存在于真核细胞中的多基因调节因子，它参与调节机体先天性和适应性免疫应答、炎症反应、细胞的生长和凋亡等多种生物进程，并存在多种机制将其活性和其它细胞通信网络整合，通过决策制定过程形成串扰从而最终决定细胞命运[1]。　　1NF-κB的结构和激活NF-κB是一种可诱导二聚体转录因子的共称，几乎存在于所以细胞,由NF-κB/Rel蛋白家族成员NF-

2、κB1(P50,其前体P105)、NF-κB2(P52,其前体P100)、RelA(P65)、RelB和C-Rel以同源或异源二聚体形式组成。P50/P65异源二聚体为NF-κB中的主要形式。所有NF-κB/Rel蛋白的氨基末端均有一段由大约300氨基酸组成的Rel同源结构域(RHD),内含与DNA结合、二聚体化及核移位有关的关键序列。在绝大多数细胞中，NF-κB通过RHD与κB抑制蛋白家族（IκBs）的6个锚蛋白重复序列结合（IκBs包括IκBα、IκBβ、IκBγ、I10κBδ、IκBε和BcL-3等)，IκBs掩盖NF-κB的核定位信号，阻止

3、核摄取，使NF-κB以非活化形式存在于细胞的胞质中[2]。当NF-κB受到外界刺激时，如：细胞因子、病原体和辐射诱发的DNA双链断裂，则可引起IκB的磷酸化和遍在蛋白化，已磷酸化和泛素化的IκB可被蛋白酶小体降解，从而释放NF-κB，使游离NF-κB转入核内，引起目标基因的表达[3]。IκB蛋白激酶（IKK）是大多数NF-κB活化刺激物的辐合点，介导了IκB磷酸化，IKK包括两个催化亚单位IKKα、IKKβ和一个调节亚单位IKKγ(或者叫NEMO)。IKKα、IKKβ均能引起IκB的磷酸化，在磷酸化之后，IκB上的IKK磷酸化结合位点为E3RS（一

4、种SCF-E3型泛素连接酶)提供特异的识别位点，使IKK得以控制IκB的遍在蛋白化和降解。基因敲除研究证实了IKKα、IKKβ的这种生理功能[3-4]。尽管IKKα、IKKβ具有高度的序列相似性，但两者因为其底物特异性和调节方式的不同而具有不同功能，IKKβ(和IKKγ)对由TNF-α或LPS诱导的促炎症反应引起的NF-κB快速激活是必须的。而IKKα则在TNF家族亚群引起NF-κB的特殊形式的激活中发挥作用，并对IKKα引起的NF-κB激活有减弱作用[2]。　　2NF-κB的抑制NF-κB的过度激活可引起多种疾病的发生，因此，针对NF-κB激活的

5、各个环节，选择性的加以阻断，从而在病理状态下抑制NF-κB的活性成为治疗某些疾病的新靶向，NF-κ10B抑制剂的开发和研究也成为该领域的热点。　　2.1抑制IKK活性IKK是NF-κB传导通路的关键性激酶，IKK被NF-κB诱导激酶（NIK）激活后，引起IκB的磷酸化，最终导致了NF-κB的活化。对IKK进行抑制，便阻断NF-κB的始动环节。CHS828,是一种含吡啶基的氰基胍类抗肿瘤药，已被批准进入同相一二期临床试验。在THP-1非白血性白血病细胞中，可抑制LPS刺激引起的NF-κB的核定位和转录活性,及IκBα和IκBβ的降解，故推测CHS82

6、8的抗癌作用可能在于抑制IKK的活性，解除NF-κB的抗凋亡保护程序，从而引起肿瘤细胞的凋亡[5]。小白菊内酯是从中药甘菊中提取的倍半萜内酯，可以抑制IKK的活性，从而提高胞浆中的IκBα的稳定性，阻止其降解[6]。而另一种倍半萜类化合物CDDO-Me亦是直接抑制IKKβ的活性而阻断NF-κB的传导[7]。另外，一些中药提取物如黄酮类化合物、类固醇样化合物等均能强烈阻断IKK活性，从而抑制IκB的磷酸化和降解，阻断NF-κB活性和NF-κB的蛋白结合活性，在一些炎症性疾病的治疗中具有优势[8-9]。　　2.2抑制NF-κB核移位NF-κB只有与Iκ

7、B解离并移入核内后才具有转录活性。DHMEQ,一种抗生素epoxyquinomicinC的衍生物，便是特异性地阻断NF-κB由胞外向胞内转移的过程，能不依赖于IκBα的降解而引起细胞凋亡，使其在多发性骨髓瘤的治疗中，具有了其它蛋白酶体抑制剂所没有的优势[10]。不仅如此，DMHEQ对NF-κ10B的核移位及稳态转录活性的抑制也让以化疗药物治疗肝细胞癌多了一种选择；并将同种异体移植物的平均生存期从单用他克莫司的13天急增到联用时的59.5天，大大延长了移植物的寿命[11-12]。　　2.3抑制蛋白酶体的活性磷酸化和泛素化的IκB可被26S的蛋白酶体降

8、解，引起NF-κB的活化。因此，蛋白酶体抑制剂可通过阻断IκB的降解而抑制NF-κB的激活。肽类硼酸PS-341是最早进入