天疱疮抗原、抗体及其临床意义

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1、天疱疮抗原、抗体及其临床意义关键词：抗体天疱疮是累及皮肤黏膜的一种自身免疫性大疱性疾病。目前已证实天疱疮是以患者体内出现针对自身表皮角质形成细胞上的桥粒芯糖蛋白（dcsnoglein,Dsg)的特异性抗体IgG，能与角质形成细胞结合产生棘层松解，导致临床上所见的松弛性水疱和大疱，其中Dsg1、Dsg3及其抗体在天疱疮中发挥极其重要的作用。本文就抗原抗体及其临床意义作一综述。1抗原抗体1.1抗原现已明确天疱疮抗原Dsg属于桥粒的跨膜成分,属粘附分子中的钙粘素超家族的成员,其基因位于18q12.1上。Dsg分为Dsg1、Dsg2、Dsg3

2、三类，其中Dsg2表达于所有的桥粒组织中，Dsg1、Dsg3主要限于复层鳞状上皮。Dsg1分子量约160KD，主要分布于表皮上层的角质细胞膜上，以颗粒层和颗粒下层优势表达［1］，为落叶性天疱疮（PF）的靶抗原；Dsg3的分子量约为130KD，主要分布于表皮基底层，在基底层上层的角质形成细胞表面，是寻常性天疱疮（PV）的靶抗原。杨春俊等［2］在天疱疮抗原的定位研究中，用金标记包埋后采用免疫荧光技术，发现PF和PV的靶抗原在角质形成细胞间的部位相同，均位于桥粒复合体上。Dsg1及Dsg3分子同其他钙粘素分子一样具有5个串联重复、大小大致相

3、等的胞外结构域（extracellulardomain,EC)，其中ECⅠ7对应胞外氨基端残基，EC5位于羟基端。Dsg1及Dsg3的不同主要在于Dsg1的1～4胞外结构域具有同源性，Dsg3的5个胞外结构域均具有同源性。天疱疮抗原的5个胞外结构域中，EC0、EC2、EC4之间具有相对较大的同源性，能被天疱疮患者的血浆特异性识别，因此，这些表位被称为“免疫优势表位”或“致病性表位”，特异性的识别该表位的抗体被称为“致病性抗体”，其中EC1-2及EC3-4具有抗原特异性，与天疱疮抗体具有高度的亲和力，从而为天疱疮的血清学诊断与鉴别提供了

4、新的途径［3］。1.2抗体天疱疮抗体（PAb)是天疱疮发病的关键因素。1964年Beumer等证实在天疱疮病人的血清中存在抗鳞状上皮的细胞间抗体，并且发现在天疱疮皮损的边缘有免疫球蛋白和补体沉积。最近，Amagai［4］用ELISA方法，通过重组Dsg1、Dsg3，发现天疱疮的临床表现是由患者体内抗桥粒芯蛋白自身抗体的类型所决定。且国内外多数研究认为寻常性天疱疮中天疱疮抗体IgG4是其发病中的重要致病性抗体亚类。国内李逾等［5］为研究天疱疮抗体（PAb）各亚类在致病中的作用，在培养的组织中加入纯化的天疱疮抗体IgG1～IgG4，免疫荧

5、光检查发现IgG4的荧光最强，其次为IgG3、IgG1、IgG2，说明IgG4与抗原有较强的亲和力。而当各亚型浓度相同时，致培养表皮细胞棘层松解程度相同。另外，在培养的表皮细胞中加入天疱疮抗体继续培养24h，细胞的整体外观无明显变化，48～72h，细胞间隙渐增宽，细胞出现松解和小水疱。由此奠定了天疱疮抗体在天疱疮发病中的重要地位。72抗原抗体的致病机制Morioka等认为天疱疮患者发生棘层松解可能通过角质形成细胞释放蛋白酶，如纤溶酶原激活物，尤其是尿激酶型纤溶酶原激活剂（upA）破坏细胞间的粘附作用，天疱疮抗体与抗原的结合作为一信号，

6、传递至细胞内部，角质形成细胞产生蛋白溶解酶，被激活的蛋白酶溶解细胞间粘着性连接结构和细胞粘附分子，使表皮细胞相互分离。McNeill等证实表皮角朊细胞表面有高亲和力的upA的受体［6］。而只有upA的受体结合upA才有活性。落叶性天疱疮抗体与上棘层细胞结合后，上棘层细胞分泌位于细胞膜上的upA，溶解细胞周围的粘附分子，引起上棘层的棘层松解；同样，寻常性天疱疮引起下棘层的棘层松解。角朊细胞还分泌纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）。PAI在调节PA功能方面起重要作用，另外PA产生于角朊细胞但不包含在溶酶体内，不会引起较为广泛的破坏。近年来，钙

7、离子在天疱疮发病机制中的作用受到许多学者的重视。Memar等［7］在实验中发现天疱疮抗原可能通过调节细胞内钙离子移动信号的改变诱导细胞内钙离子暂时性的增加，随之角质形成细胞释放蛋白酶，进一步诱导水疱形成，这种钙离子流可被天疱疮抗体的预吸附所抑制抗体。3天疱疮抗体Pab的检测7免疫荧光已成为诊断天疱疮的常用方法。临床常用间接免疫荧光（IIF）和直接免疫荧光（DIF）。其最可靠的诊断依据是表皮细胞间IgG和C3的沉积。Helander等对未经选择的黏膜标本进行直接免疫荧光检查，发现直接免疫荧光对诊断天疮疱的价值优于组织病理。天疱疮活动期I

8、IF检测血清Pab阳性率更高。IIF和DIF对照检查，发现DIF阳性率较IIF更高，且持续时间较长，因此确定诊断时宜选用DIF。且发现天疱疮活动期不同部位的“正常”皮肤DIF检测均为阳性，因而认为不一定在皮损边缘部位取材