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1、中枢神经损伤再生修复去抑制作用的研究【摘要】 中枢神经损伤后，由于其所处微环境存在多种轴突生长抑制因子，它们主要通过细胞膜上一个复合受体将抑制信息传递至细胞内，导致生长锥塌陷，轴突生长受到抑制。据此，人们设计了各种方法去除轴突再生时的抑制作用。本文简要的介绍了这些研究。【关键词】中枢神经系统 损伤 再生 去抑制作用 ResearchdevelopmentondisinhibitionoftheregenerationafterCNSinjuryAbstractAxonsintheadultcentral
2、nervoussystem（CNS）areunabletoregenerateafterinjuryduetothegrowth-inhibitoryproteinspresentinCNSmyelin.Inhibitorssignalthroughacommonreceptorcomplexinneuronscausedcollapseofthegrowthconeandpreventaxongrowth.Basedonthese,thereareplentyofresearchesondisinhibi
3、tionofaxonregeneration.Thisreviewfocusedontheseresearches.·KEYWORDS:CNS；injury；regeneration；disinhibition 0引言17目前研究表明，中枢神经系统髓磷脂（CNSmyelin）中存在大量的轴突生长抑制因子如MAG[1-3]、OMgp[4]、CSPG[5]、Nogo[6-8]（包括Nogo-A，Nogo-B，Nogo-C三种蛋白，其中Nogo-A抑制神经再生的作用最强[9,10]）造成了成年哺乳动物中枢神经损
4、伤后再生困难。它们主要是通过神经元上一个由NgR[11,12]、p75NTR[13]和LINGO-1[14]组成的复合受体[1,4,11,14,15] 将抑制信号传入细胞内，激活Ras家族RhoA[16,17]，通过ROCK/LIM激酶[18]引起肌动蛋白解聚导致生长锥塌陷[11,12,14]，起到抑制轴突再生的作用。这些研究结果对去除中枢神经损伤后再生修复抑制作用提供了基础。去抑制作用的研究目前主要有以下几种方式：引入特异性物质[16,19]，对神经元细胞内传导的抑制信号进行阻断；使用抗体[20,21]，
5、封闭抑制蛋白；借助基因敲出[11,22]，制作抑制因子缺失突变体，或改变抑制因子受体，关闭其产生生物效应；在细胞内形成特异的siRNA（smallinterferenceRNA），对受体蛋白、信号蛋白的形成进行RNA干扰（RNAi）[23,24]。从而使去除中枢神经损伤后再生修复过程中抑制作用成为可能。1引入特异性物质阻断抑制信号传导抑制信息经受体传入神经元细胞后将RhoA激活，再由活化的RhoA与下游ROCK结合，取代ROCK17Ｃ末端自我抑制区，激活其催化区，使其活化，并进一步使肌球蛋白和肌球蛋白磷酸酶
6、磷酸化，抑制肌球蛋白磷酸酶活性，活化肌球蛋白，促使应力纤维形成，调节肌动－肌球蛋白Ⅱ的收缩力，对肌动－肌球蛋白系统造成影响，导致生长锥塌陷，轴突再生受到抑制[18]。RhoA是细胞内传导抑制信号、参与信号级联放大过程中及调控细胞支架动力学的关键物质[25-27]。对其进行封闭，可有效阻断再生修复过程中的抑制作用。有研究表明，从肉毒杆菌中提取的C3酶，可对RhoA的效应结构域进行ADP核糖基化作用，从而抑制其与信号传导下游的效应物发生相互作用，阻断信号的传导[28,29]。经C3酶处理后的初级视网膜神经元，即
7、使是位于髓磷脂相关糖蛋白和髓磷脂底物上其轴突仍然可生长延长[16]。应力纤维的形成是由Ca2+所调控的，Ca2+的调控信息则通过ROCK（Rho相关丝氨酸/苏氨酸激酶）介导，嘧啶衍生物Y-27632可阻断ROCK对Ca2+调控信息的感受，阻止应力纤维形成，避免影响肌动－肌球蛋白系统，生长锥正常生长，轴突再生[19,30-32]。2抗体封闭抑制蛋白17Schwab等[33]研究发现单克隆抗体IN-1能够识别中枢神经系统髓磷脂中大小为250/30kDa可对轴突生长有抑制作用的糖蛋白。使用IN-1封闭此糖蛋白后，
8、可促进轴突再生[20,34,35]，但是再生轴突的数量比较少，因为在中枢神经系统髓磷脂中还存在其他的抑制蛋白[2,36,37]。Huang等[21]认识到，如想更好的促进中枢神经的轴突再生，必须将这些抑制蛋白一起封闭，并设计了一种可以同时封闭多种抑制蛋白的方法。他们将富含髓磷脂和一些抑制糖蛋白的小鼠脊髓制成匀浆后对成年雌性BALB/c小鼠（8～10周龄）每周两次进行免疫，3wk后在T9（胸9）水平将脊髓对半切开，
