手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况

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1、手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况　　膝骨关节炎是一种以关节疼痛及活动障碍为主要临床表现的骨科常见疾病，具有发病率高、病程长、预后差、医疗费用高等特点[1-4]。有关资料显示，老年女性放射学KOA患病率高达%，临床患病率为%；老年男性放射学和临床KOA患病率分别为%和%[5]。同时，由于大多数KOA缺乏明确病因，所以难以找到针对性的特效干预和控制手段[6]。随着关节软骨的慢性、渐进性退行性改变，KOA发展到中晚期表现为关节功能丧失，甚至残障，严重影响患者生活质量，造成巨大的社会和经济负担[7]

2、。　　目前，公认的KOA病因主要有关节软骨生化代谢紊乱、性激素内环境紊乱、氧自由基氧化损伤、生物力学失衡、骨内压升高等。由于本病病因及发病机制尚未完全明确，临床对于KOA的治疗多采用药物对症治疗控制病情，但却无法避免诸如胃肠反应等副作用[8]。相关实验及临床研究表明，手法治疗作为一种安全有效的KOA干预措施，其临床效果已得到国内外多中心、随机对照试验的证实[9-10]。但手法治疗对KOA的机制十分复杂，尚需要进一步归纳研究。　　1中医学对KOA的认识　　中医学认为，KOA属“痹证”范畴，是一种本虚标

3、实的疾病[11-12]。KOA患者多肝肾亏虚、气血不足，本虚则易受邪。肾主骨，肾虚髓亏，骨骼失养，则可退变出现骨质增生。关节软骨中医称为“筋”“肝主筋”，肝血亏虚，筋脉失养，则易磨损失用，《素问·脉要精微论》曰：“膝者，筋之府，屈伸不能，行则偻附，筋将疲矣。”在本虚的基础上，或外感风寒湿邪，内阻经络；或邪从内生，瘀血阻络，痰瘀互结等，变证丛生，不一而足，形成KOA的复杂病因病机[12]。　　系统生物学理论对KOA的认识　　现代医学研究表明，KOA是一种多因素、涉及多个分子网络调节的疾病。一般认为KO

4、A的病因有生物力学因素、遗传因素、外源性因素等，累及关节滑膜、软骨及膝周软组织产生炎症代谢反应，主要表现为关节软骨的退变、软骨细胞外基质的降解及关节周围骨赘的形成，同时可伴有软骨下骨硬化、滑膜炎性变等，其中关节软骨生化代谢异常已经成为热点研究内容。关节软骨主要由软骨细胞和ECM构成，软骨细胞合成大量的Ⅱ型胶原及蛋白聚糖等物质，并分泌到ECM中，构成复杂的网架结构，调节细胞的生理活动。蛋白聚糖可使关节软骨具有很好的弹性和抗压性，不仅具有连接、保水、抗压等物理学作用，也具有传递细胞信号、调节细胞基本生命

5、活动等生物学功能[13]。基因组学、蛋白质组学及代谢组学作为系统生物学三大主要组成部分，随着科研技术的发展和业界研究的不断深入，对KOA机体的变化已经深入到代谢层次研究和探索。本文主要对手法干预下KOA机体蛋白质组学及代谢组学的影响变化做如下综述。　　基质金属蛋白酶与KOAMMPs是人体内的一群内肽酶系统，现已发现20多种。根据MMP底物的特异性可分为：胶原酶，明胶酶，膜型金属蛋白酶，间充质溶解素类，两种基质溶素[14]。国内外相关研究证实，MMPs是构成ECM降解最主要的蛋白水解系统[15]。其中

6、MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-13等MMPs类通过破坏ECM来影响软骨细胞降解和重组之间的动态平衡，从而破坏关节内微环境、扰乱细胞功能。蛋白聚糖的丢失、降解引起ECM合成代谢与分解代谢的失衡被认为在骨关节炎早期病变中起着重要的起始作用。　　正常情况下，MMPs不会过度表达，因体内存在其抑制因子——基质金属蛋白酶抑制剂，TIMPs能与MMPs的催化位点结合使其失活，同时也能与MMPs酶原的部分位点结合进而阻止其酶原激活，避免了MMPs水解ECM。现已发现，单纯的TIMPs增加相对较少，而

7、软骨破坏程度与MMPs/TIMPs比例失衡呈正相关则被更多人认可。因此，针对OA软骨组织中MMPs及TIMPs的深入研究将有助于进一步明确OA发病机制。　　2.细胞因子与OA软骨降解是软骨退变的一个重要方面。大量研究证实，软骨降解与细胞因子表达异常有关[15]。正常情况下，ECM的分解与合成代谢平衡是通过分解性细胞因子和合成性细胞因子的平衡来维持的。分解性细胞因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β、白细胞介素-6，通过细胞信号转导通路的级联放大作用刺激特定MMPs的生成，而引起基质

8、的降解。并可通过刺激滑膜细胞增殖和变性，诱导炎性介质形成，促进滑膜细胞MMPs分泌，抑制或干扰软骨细胞及表型表达等。其中IL-1、TNF-β、TNF-α是OA发病机制中重要介质。OA发生时关节滑膜细胞大量增殖，造成IL-1、TNF-α分泌过度并释放入血。从而引发多型核细胞激活、前列腺素E2过度释放及MMPs合成和分泌等一系列反应，最终造成关节软骨的破坏和降解。IL-1、TNF-α主要引发自身免疫反应和无菌性滑膜炎症，而在上述一系列反应后，在MMPs作用下软骨细胞合成蛋