肝的生物转化作用

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1、肝的生物转化作用一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制   (一)生物转化的概念   人体内不可避免地存在许多非营养物质，这些物质既不能作为构建组织细胞的成分，又不能作为能源物质，其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用，长期蓄积则对人体有害。机体在排出这些非营养物质之前，需对它们进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外，这一过程称为生物转化作用(biotrans—formation)。肝是机体内生物转化最重要的器官。体内进行生物转化的非营养物质按其来源分为内源性和外源性两类。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物(如胺类、胆红素等)以及发挥

2、生理作用后有待灭活的激素、神经递质等一些对机体具有强烈生物学活性的物质。外源性物质系人体在日常生活和(或)生产过程中不可避免接触的异源物(xenobiotits)，如药物、毒物、环境化学污染物、食品添加剂等和从肠道吸收来的腐败产物。这些物质多系脂溶性，均需经过生物转化作用才能排出体外。   (二)生物转化的生理意义   生物转化的生理意义在于：一则生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。另则通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。但应该指出的是，有些非营养物质经过肝的

3、生物转化作用后，虽然溶解性增加，但其毒性反而增强；有的还可能溶解性下降，不易排出体外。如多环芳烃类化合物——苯丙芘，其本身没有直接致癌作用，但经过生物转化后反而成为直接致癌物。有的药物如环磷酰胺、百浪多息、水合氯醛和中药大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。因此，不能将肝的生物转化作用简单地称为“解毒作用”(detoxification)，这体现了肝生物转化作用的解毒与致毒的双重性特点。二、肝的生物转化包括两相反应   肝的生物转化可分为两相反应。第一相反应包括氧化(oxidation)、还原(redtJction)和水解(hydr01ysis)。许多物质通过第一相反应，其分子中的某

4、些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可大量排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还须进一步与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度才能排出体外，这些结合反应(conj•agation)属于第二相反应。实际上，许多物质的生物转化反应非常复杂。一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化目的，这反映了生物转化反应的连续性特点。如阿司匹林常先水解成水杨酸后再经结合反应才能排出体外。同一种或同一类物质可以进行不同类型的生物转化反应，产生不同的产物，则体现了生物转化反应类型的多样性特点。例如，阿司匹林水解生成水杨酸，后者既可与甘氨酸反应，又可

5、与葡糖醛酸结合。肝内参与生物转化的酶类列于表17—2。   (一)氧化反应是最多见的生物转化第一相反应   1．单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶肝细胞中存在多种氧化酶系，其中最重要的是定位于肝细胞微粒体的依赖细胞色素P4sc，的单加氧酶系(cytochromeP45。monooxy—genase，CYP)。单加氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞色素P4s0(血红素蛋白)；另一种是NADPH一细胞色素。P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶)。该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧

6、化酶(mixedfunctionoxidase，MF())(详见第六章)。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。据估计，人类基因组至少编码14个家族的CYP。迄今已鉴定出30余种人类编码cYP的基因。单加氧酶系催化的基本反应如下：   其中许多化合物不稳定，再经分子内部的变换，生成稳定的化合物。例如，苯胺在单加氧酶系催化下生成对氨基苯酚。   单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。如维生素n羟化成为具有生物学活性的维生素1，25一(oH)zI)3，胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用等。然而应该指出的是，有些致癌物质经氧化

7、后丧失其活性，而有些本来无活性的物质经氧化后却生成有毒或致癌物质。例如，黄曲霉素B-经单加氧酶作用生成的黄曲霉素2，3一环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。   2．单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类存在于肝细胞线粒体内的单胺氧化酶(monoanlineoxidase，MAo)是另一类参与生物转化的氧化酶类。属于黄素酶类，可催化蛋白质腐败作用等产生的脂肪族和芳香族胺类物质(如组胺、酪胺、色胺、