药物的水解类型及其影响因素

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1、药物的水解类型及其影响因素【文章摘要】研究药物的化学稳定性是十分必要的，首先从病人安全用药来看，这是十分重要的。当前制药工业的趋势是倾向于生产高度专一性、化学结构较复杂及强效的药物。因而在药品贮存的全部过程中，病人接受一种剂量均一的药物是很重要的。此外，尽管一种药物在应用方面已经证明是安全的，但其分解产物未必如此。因此，应尽量减少药物的分解。在制备注射剂时，这一点更加重要，因为质量差的注射剂比其他剂型对人来说具有更大的危险性。药物的不稳定性即药物的变质反应有水解及其他酰基转换反应、自动氧化、异构化、聚合及脱羧等反应，其中，水解和氧化是药物变质的主要原因。有机药物的水解性是其重要的化学性质之一，

2、在药物的生产、调配、使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工艺工程中，都必须十分注意。对药物的水解规律有一定的认识，才能利用这些规律为药物的生产、使用和质量等方面服务，采用适当措施，防止或延缓药物水解，保证药物质量和疗效。酸、碱性有机药物的盐类和某种化学药物都具有水解性。【关键词】药物水解水解类型影响水解水解是一类常见的和重要的药物变质反应，范围广泛，包括：盐的水解、酯的水解、酰胺的水解和其他一些药物的水解。药物具有易水解的结构，但必须在适当条件下方能变现，研究影响药物水解的条件，以便加速、减缓或防止其水解。影响药物水解的因素较多，主要有水分、温度、酸碱性、浓度、介质等。1.盐的水解盐类的水解反应

3、之所以发生，就是由于溶液中的盐的离子与水所电离出的H+及OH-生成弱电解质的结果[1]。温度对盐类水解的影响与对它化学平衡影响一样[2]，加入酸或碱只能加快或抑制盐的水解，不能改变水解平衡常数，极化作用是影响盐类水解的主要因素。例如盐酸地巴唑在水溶液中受热可析出地巴唑碱沉淀，苯妥英钠遇水加热即产生白色沉淀[3]。2.酯的水解含有酯键药物水溶液，在H+或OH或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反

4、应处理。盐酸普鲁卡因的水解[4-5]可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羧苯甲酯类也有水解的可能，在制备时应引起注意。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱[6]，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。3.酰胺的水解酰胺在一定条件下，可水解成羧酸和氨基化合物。青霉素分子由氢化噻唑环与?-内酰胺环并和而成,二者构成青霉素分子的母核,在母核上分别连有羧基和酰氨基侧链[7]。在酸、碱条件下青霉

5、素会水解[8]。酶促反应的快慢也影响内酰胺的水解，pH、温度、底物浓度对酶促反应速度有影响，也就是影响内酰胺的水解[9]，例如碳青霉烯类抗生素作为抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素[10]。4.其他药物的水解奥沙利铂(oxaliplatin)的化学名为(反式-1R，2R-二氨环己烷)乙二酸合铂(Ⅱ)，是以反式-1R，2R-二胺环己烷(DACH)为载体，乙二酸根(草酸根)为解离基团的铂(Ⅱ)配合物[11]。奥沙利铂因含有乙二酸弱酸根和中心铂原子，在水中极易发生水解和氧化反应，生成无活性的产物，若水中有氯等亲核试剂则影响更大[12]。综合3种水解机制可知，奥沙利铂水溶液是个复杂的系统

6、，当草酸进行一级、二级水解后，暴露的中心铂原子会成为溶液中阴离子结合的对象。阴离子种类及浓度不同，所产生的中间产物或终产物亦不同。据此研究者将改善药物水解的方法归纳为以下的3类:调节溶液的pH值;形成新的奥沙利铂络合物，降低水分子的反应活性[13]。但所选择的添加物的功能又不是单一的.加入碳水化合物也能螯合药物制备过程入的重金属离子。需要注意的是，奥沙利铂水溶液是个复杂的系统，阴离子加入及pH值调节会影响系统内的平衡。因此添加剂的含量应是微量的，若加入量过多，则会造成水解平衡逆向反应增加，同样破坏药物的结构。故最适宜的浓度是能够将药物水解平衡所产生的DACH部分保护起来，而不再促进其水解[14

7、]。药物的水解,只有水的存在才能发生。因此,对易水解的药物必须适当控制水的含量,有的药物需制成固体制剂,以防止水解[15]。有的易水解的固体药物制剂,在湿空气中放置、表面吸附水蒸汽后也能使其水解。在以水为溶剂进行提取和精制药物时,也要注意水解的可能性,可选用部分或全部有机溶剂代替水,以避免水解的可能性。有机药物的水解性是其重要的化学性质之一，在药物的生产、调配、使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工