改善早时相分泌的临床价值

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1、直击餐后更快更强更安全--改善胰岛素早时相分泌的临床价值05100时间(分钟)第一时相第二时相基础葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达第一时相(早时相)胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖动脉粥样硬化的危险因素急性高血糖和糖尿病并发症急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增

2、加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C(PKC)诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激结论急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节。第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart非磺脲类促泌剂：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制剂：Vildagliptin肠促胰岛素类似物：Exenatide那格列奈是氨基酸衍生物，无磺脲(SU)和氯茴苯酸基团格列苯脲氯

3、茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHNDunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.–60–300306090120150180210806040200–20时间(分钟)给药对照那格列奈瑞格列奈胰岛素变化(µU/ml)那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌雄性猕猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7对照n=4那格列奈改善胰岛素囊泡胞吐KAWAIJ,

4、etal.BiochemJ2008;412:93-101.药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养，以22mM葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况。Wistar大鼠，分泌囊泡附着在细胞膜上。GK大鼠，附着在细胞膜上的囊泡明显减少。那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况。格列本脲组无显著改善。结果以均数±标准误表示**P<0.01，vs.赋型剂组#P<0.01，那格列奈组vs.格列本脲组各组N=6那格列奈保护胰岛B细胞形态WistarGK-赋形剂GK-格列本脲GK-那格列奈GK-胰岛素KAWAIJ,etal.

5、BiochemJ2008;412:93-101.那格列奈恢复I相，改善II相，不增加胰岛素的分泌总量UchinoH,etal；EndocrJ：47:639-41,2000SchmitzO,etal;DiabetesCare25:342–346,2002那格列奈不增加胰岛素总量，减轻β细胞负荷对照那格列奈180(min)015306090120150(胰岛素µU/mL)040608020那格列奈120mgTid降低HbA1c疗效相当于阿卡波糖100mgTid阿卡波糖（n=119）唐力®（n=118）在中国由解放军总医院、北京

6、大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与阿卡波糖(100mg)的疗效比较。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均变化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtidDataonFile.P=0.0888入组时7.8%入组时7.7%HbA1c＜7％患者比例E.standl,D,etal,Diabetes2001,50:A445N=70N=74那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖38%60%

7、00.10.20.30.40.50.60.7那格列奈120mgTID阿卡波糖100mgTID血糖水平(mg/dl)1401301201101009080706050那格列奈120mg瑞格列奈2mg安慰剂SEM012345678给药时间（h）KalbagJ,etal.DiabetesCare2001;24:73-77:(StudyW366)唐力®快开快闭，减少下一餐前低血糖的发生*血糖水平3.3mmol/l伴有低血糖症状病人数2,204293769436事件数855384DelPratoS,etal.DiabetesCar

8、e2003;26(7):2075-2080.73792237104322920那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似4.57.10.20.20.200.90.802468所有病人>64岁病人事件/100病人月那格列奈格列苯脲安慰剂二甲双胍那格列奈独特的代谢途径在肝脏中主要通过CYP2C9酶系统进