抗真菌药物特性及其应用

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1、抗菌药物临床应用管理培训讲义2011-7-13抗真菌药物特性及其应用主要内容•抗真菌药物简介•抗真菌治疗策略•抗真菌治疗药物筛选原则系统性抗真菌药物分类多烯类两性霉素Ｂ及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特萘芬棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净(anidulafungin)羊毛甾醇乙酰-Co-AK+两性霉素B麦角固醇核酸合成抗真菌药物作用位点5

2、-氟胞嘧啶角鲨烯三唑类ß(1,3)-D-葡聚糖合成棘白菌素类两性霉素B（1）•作用机制：通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物质渗漏，真菌死亡。•体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。对于部分接合菌和镰刀菌也有一定效果。对皮肤癣菌效果不明。两性霉素B（2）•药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给药，蛋白结合率>90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。•不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。严重肝病患者禁用。•临床应用：

3、敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。•耐药趋势：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。两性霉素B脂质基制剂•为减少AmB的毒副作用，发展了三种以脂质为运载工具的AmB•抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达3-5倍•多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的分布，降低肾毒性•在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制剂耐受性差与磷脂复合构成带状结构颗粒大小:1.6-11µmAmphotec®ABCD两性霉素B脂质体复合物两性霉素B胶状分散剂Ambisome®L-AMB两性霉素B脂质体与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物，盘

4、状颗粒颗粒大小:0.12-0.14µm包裹在含磷脂的脂质微粒中，单层的脂质体颗粒大小:0.08µmAbelcet,®ABLC两性霉素B的三种脂质基制剂两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B及三种脂质基制剂比较氟胞嘧啶•作用机制：干扰真菌DNA

5、合成，抑制真菌生长•体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。•药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时达血浓度的50－90％•不良反应：胃肠道反应、皮疹、肝毒性、血液系统、神经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。•临床应用：主要与两性霉素B联合使用发挥协同作用。•耐药趋势：单用本品易引起耐药性吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑（1）•体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌、

6、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。•药代动力学：口服及静脉给药生物利用度相近（>90%），食物不影响吸收。分布迅速而广泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排除半衰期一般为30小时，90%以上经肾脏排出。氟康唑-（2）•不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠期、哺乳期慎用。•临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。•耐

7、药趋势：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临床有白念珠菌获得性耐药的报道。伊曲康唑（1）•体外抗菌活性：抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。•药代动力学：口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%，T1/215-20h，多次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出<1%，脑脊液内浓度低。伊曲康唑（2）•不良反应：胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、水肿、肝炎和脱发等症状。与多种药物有相互作用，可致严

8、重心律失常。静脉给药应慎用于肾功能受损患者，心力衰竭患者禁用。•临床应用：念珠菌病、隐球菌病、曲菌病、皮肤癣菌感染、马拉色菌感染、暗色丝孢霉病、芽生菌病、组织胞浆菌