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1、氯吡格雷反应性差异的分子机制研究进展?438?医学综述201i年2月第l7卷第3期MedicalRecapitulate,Feb2011.Vo1.17.No.3氯吡格雷反应性差异的分子机制研究进展陈劲松(综述),任艺虹(审校)(中国人民解放军总医院心内科,北京100853)中图分类号:R967文献标识码:A文章编号:1006-2084(2011)03-0438-04摘要:临床观察到有一部分患者不能从氯吡格雷治疗中获益,从而提出氯吡格雷反应性差异的问题.目前研究主要集中在基因多态性和药物的相互作用上,关于氯吡格雷反应差异的基因多态性研究可根据氮吡格雷在人体内代谢,作用过程分为吸收
2、环节(ABCB1),转化环节(CYP2C19,CYP3A4,CYP3A5),作用位点环节(P2Y12)等.现就以上几个环节的最新的研究成果予以综述.力求反映相关研究的趋势与方向.关键词:氯吡格雷;反应性差异;基因多态性n:r嘲sinMolecularMeelmnismsofClopidogrelResponseVarinbilityCHENn—song,RENYi—hong.(DepartmentofCardiology,ChinesePeoplesLiberationArmyGeneralHosp/ta/,Beingl00853,China)Abstract:Clinical
3、observationshowsthatsomepatientscannotbenefitfromclopidogre1.Resear-chesonsuchresponsevariabilityofclopidogrelhighlightgenepolymorphismsanddruginteractionwithclopidogre1.includinggenepolymorphismsassociatedwi血theprocessofmetabolismandactionofclo.pidogre1.ABCB1iSassociatedwiththeabsorptionofc
4、lopidogre1.CYP2C19.CYP3A4.andCYP3A5areassociatedwiththebiologicaltransformationofclopidogre1.andP2Y12iSmainlyassociatedwiththefunctionsiteofclopidogre1.Inthisarticlewesummarizesomerecentstudiesandviewstoreflecttheprogressofstudyinthesegenepolymorphisms.Keywords:Clopidogrel;Responsevariabilit
5、y;Genepolymorphisms血小板在动脉血栓形成过程中起着重要作用,抗血小板治疗已经成为动脉系统血栓性疾病防治的重要环节.然而,在近年的临床观察与研究中发现,阿司匹林与氯毗格雷均存在治疗效果的个体化差异,表现为氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistance,CR),甚至表现为无反应.一般认为,氯吡格雷反应性差异发生机制大致可以归因于两方面:内因主要是遗传因素,包括药物代谢的各个环节,如吸收,转化和作用环节及环节后效应等;外因主要是环境因素,包括药物剂量,药物相互作用,合并疾病的影响,如糖尿病等.现就氯吡格雷反应性差异发生的可能分子机制的研究进展予以综述.1吸
6、收环节氯吡格雷经过小肠黏膜吸收,吸收率仅15%左右,主要与P糖蛋白有关.ABCB1基因编码的P糖蛋白是肠道黏膜上外向转运蛋白,通过将药物泵回肠道而降低其吸收,多个实验研究了ABCB1基因多态性对氯吡格雷反应性差异的影响,但研究结果缺乏一致性.Taubert等H在研究P糖蛋白对氯吡格雷吸收的影响时发现,含有两个ABCB13435T等位基因变异体可降低氯吡格雷血药浓度.其后Simon等在法国急性sT段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死注册研究中发现,ABCB1和3435T等位基因变异体与心血管不良事件的升高有关.然而,抗血小板干预的药物遗传学研究证实,ABCB1基因型与氯吡格雷对血
7、小板聚集的影响并无显着相参与第二阶段转化.用的分子机制.关性.2转化环节氯吡格雷是前体药物,本身没有活性,需要经过肝脏细胞色素酶P450系统代谢成为有活性药物,才能发挥抗血小板作用.已经发现参与氯吡格雷代谢的主要细胞色素酶包括:CYPIA2,CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP3A等,其中CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19参与氯吡格雷第一阶段转化,CYP2C9CYP2C19CYP2B6,CYP3A下面分别阐述影响氯吡格雷作2.1CYP2C19基因多态性目前对CYP2C19基因
