抗菌药物敏感试验折点研究技术指导原则

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1、《抗菌药物敏感试验折点研究技术指导原则》（网上征求意见稿）一、概述（一）目的本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督抗菌药物敏感试验折点（以下简称：抗菌药物折点）研究和敏感标准制定提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。（二）意义抗菌药物折点（breakpoint）用来判断病原菌对药物敏感、中介或耐药，其结果是临床医生选择抗菌药物治疗病原菌感染的重要依据。我国目前还没有折点制定原则，抗菌药物临床应用时所采用的折点多是国际已有的标准，但对于自主研发的I类新抗菌药物

2、等，无国际折点参考。必须进行相关研究以制定药敏折点，保障临床医生能根据正确的药敏结果，合理应用抗菌药物。（三）基本研究过程及与抗菌药物研发的整体关系抗菌药物折点的确立涉及临床前体内外抗菌作用研究、药物代谢动力学研究、临床各期研究等多个药物研发环节，是新药研究中的一项重要内容。折点研究贯穿新药研究全过程，其研究原理可以概括为：在了解药物自身的抗菌特点、对各种致病菌作用强弱后，通过体外和动物试验，或直接通过动物试验，建立PK/PD指数及反映疗效的靶值。并利用此指数、靶值与人体结果有较好一致性的特点，进而建立抗菌药物体外抑菌浓度与预期临床疗效间的关系，最终确定对感染部位使用推

3、荐药物剂量时，该致病菌株能被通常可达到的抗菌药物所抑制的浓度。折点制定过程中，有些数据可能来源于其他研究项目。如：菌株的MIC值、药物杀菌曲线、抗生素后效应值、药物血浆蛋白结合率、药物人体药代参数等。当使用外来数据时，首先要求数据可溯源。其次，测定、分析方法符合折点制定的要求。如：MIC测定所用方法相同、测定范围需涵盖整个MIC分布；杀菌曲线图能反映出完整的药物浓度对杀菌速率的影响等。（四）应用范围本指导原则主要用于指导新抗菌药物折点研究，目前仅限定为抗细菌药物，创新抗真菌药物也可参照。一、实验室要求（一）实验室资质获得有质控和质量保证的各项试验结果是确定准确折点的基础

4、。对于开展体外药效学研究的实验室，在进行折点相关的微生物实验时，需要全程伴随质控；同时在实验过程中，尽量采用国际通用的研究方法，使获得的不同地区和国家的数据具有可比性。对于开展药代动力学研究的实验室，包括生物样品分析、药代动力学统计分析等，同样应建立相应的质量保证体系。进行感染动物PK/PD指数及靶值确定的动物实验室应为符合国家要求、具有实验动物使用许可证的从事感染动物研究的实验室。具体要求可参照各项试验相关的指导原则。（二）人员资质各项实验人员应具有相应的实验技能与工作经历，应经过GCP培训并获得证书。经过其所从事专业的培训，具有满足试验要求的试验能力或获得相关证书。

5、如：从事动物试验的人员应具有实验动物从业人员上岗证等。了解实验室的各项管理规范与操作规程。（三）统计与数据管理执行《抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则》和《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》中关于统计分析与数据管理的各项规定。（四）注意事项/问题处理折点建立需运用体外、动物药代、药效、人体药代、临床疗效等多种数据，这些数据伴随着药物研发逐步积累。多来源的数据可增加代表性与可靠性，但同时也对数据质量提出更高要求。因而，药物研发者应在早期对折点建立方法详细了解，每一阶段的研究研究中，除应符合个阶段研究要求，还需考虑最终数据的统合，制定较为统一的研究方案与质量

6、控制、保证体系，使研发过程中更多的数据可纳入到折点制定中来。如：在早期体外药效学研究中，即开展MIC测定方法的比较研究，最终确定适合研发药物的测定方法并在以后的研究中保持一致。再如：临床研究的同时开展患者PK/PD研究或PPK研究，同时获得多方数据。一、流行病学界值（EpidemiologicalCutoff,Ecoff）的建立（一）菌株要求由于临床微生物存在着耐药的变迁和区域的差异，测试菌株应为近3年内临床分离非重复菌株（一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离株）。来自3个或以上有代表性地区。针对该抗菌药物抗菌谱中的临床常见致病菌种，以种为单元进行统计分析。理论上，

7、同一属或科的不同菌种间，如MIC众数相差在2倍或以内，可合并统计。考虑到实用性，也可参考CLSI（http://www.clsi.org）和EUCAST（http://www.eucast.org）的细菌分组方式，每组为一统计单元。每单元进入统计的野生型株数不少于100株，其中肠杆菌科、葡萄球菌属等单元，由于其中包含的菌属、菌种较多，每单元测定菌株数一般不少于300株。葡萄球菌属应包含金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌。（二）测定方法按照CLSI和EUCAST有关抗菌药物敏感试验稀释法要求，采用肉汤稀释法或琼脂稀释法进行MIC测定。之前药效学研究