第八章 化学物质的生殖发育毒性和致畸作用及评价

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1、第八章发育毒性与致畸作用1第一节概述2一、发育毒理学研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或出生后的发病机制和结果(developmentaltoxicology)3现代实验畸胎学始于19世纪初二、从畸胎学到发育毒理学作用时间对决定畸形类型更为关键反应停事件促进研究以及管理1966年FDA提出三段生殖毒性试验指南80年代EPA提出可疑发育毒物危险度评价指南，首次明确提出对发育毒性的评价4第二节发育毒性与致畸性5一、基本概念和发育毒性的终点1．畸形(malformation)出生前因素引起发育生物体的严重的

2、解剖学上形态结构的缺陷对发育、生长、形态、生理功能、生育力和（或）寿命可产生有害影响可以存活也可能死亡6致畸作用（teratogeniceffect）在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用在妊娠期接触能引起子代畸形的理化因素致畸物（teratogen）能在无明显母体毒性剂量下诱发畸形选择性致畸物致畸性（teratogenicity）72．变异（variation）由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途歧异（deviation）8器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现（死亡、低体重、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常）3.

3、胚胎-胎儿毒性外源性理化因素造成的着床前后直到器官形成期结束的所有毒性表现胎儿毒性（fetoxicity）胚胎毒性（embryotoxicity）94.发育毒性（developmentaltoxicity）能造成发育毒性的物质发育毒物（developmentaltoxicant）出生前经父体和（或）母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡105.出生缺陷（birthdefect）婴儿出生前即已形成的发育障碍形态结构异常（畸形）和功能缺陷（智力低下、代谢和行为异常）11二、发育毒性作用的特点（一）着床前期分化前期，

4、从受精时算起，到完成着床之前的一段时间着床前丢失（preimplantationloss）：未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡12器官结构畸形胚胎死亡吸收胎（resorption）流产致畸敏感期或致畸作用危险期(criticalperiod)（二）器官形成期孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间13各个器官发育最旺盛时感受性最强，不同器官的敏感期（targetwindow）不同，且有交叉重叠表现在器官形成期中不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形同一天染毒可引起多个器官受损1415反应停的敏感期：末次月经后第34到50天第35--37天：耳朵畸形和听力缺失第39--41天

5、：胎儿上肢缺失第43--44天：双手呈海豹样3指畸形第46--48天：胎儿拇指畸形16(三)胎儿期器官形成结束后（人类从第56-58天起），直到分娩的一段时间以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色。接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应全身生长迟缓特异的功能障碍经胎盘致癌死胎17化学毒物对孕母产生的损伤作用增重减慢、功能异常、临床症状、死亡常用增重减慢和死亡率来表示三、母体毒性与发育毒性（一）母体因素对发育毒性的影响母体毒性(maternaltoxicity)181．遗传学孕母的遗传结构是孕体发育结果的一个决定因素如唇腭裂[CI(P)]的发病率依赖于母体的而非

6、胚胎的基因型，白人中的发病率比黑人中更高。在两个相关的小鼠品系AJ系和CL/Fr系中，自发CL(P)率分别为8%-10%和18%-26%192．疾病母体未控制的糖尿病，某些母体的感染，经过间接的疾病相关的母体变化或直接经胎盘的感染对孕体有不利的影响。如巨细胞病毒感染与胎儿死亡，小头畸形，心智发育延滞、盲目和耳聋有关联过高热是实验动物的强致畸因子，在人类妊娠最初三个月内母体发热与中枢神经系统畸形有关203．营养蛋白质、热量、维生素，微量元素及酶辅因子的缺乏已知对妊娠有不利的影响有生育神经管缺陷（NTDs）婴儿危险的妊娠妇女，补充4mg叶酸可减少NTD复发超过70%21

7、4．应激不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学的应激反应产生发育毒性妊娠大鼠和小鼠对贯穿妊娠期的噪声应激可产生发育毒性225．对胎盘的毒性胎盘能代谢和（或）储存外源化学物胎盘也可能是毒作用的靶胎盘毒性可能危及其功能和产物，或促进对孕体的有害效应23（二）母体毒性与胚胎毒性的关系1．具有胚胎毒性，但无母体毒性致畸作用有特定的机制，与母体毒性无关，如反应停最容易被忽视也最危险242．同时出现胚胎毒性和母体毒性只在母体毒性时，观察到发育毒性效应可能是间接的往往不具有特定的致畸机制可能是母体生理学的紊乱的继发效应253．具有母体毒性，但不具有致畸作用这类物质在妊娠期很容易