泛酸钙的生产工艺及市场需求

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1、泛酸钙的生产工艺及市场需求泛酸钙的生产工艺及市场需求泛酸钙的生产工艺及市场需求ga96年第期医1Is化工31鹱泛磕的生产Z芝厦市场需謇刘晶晶D一泛酸钙(D-C~ciumpant0thenate.CAS:137-O8—6)是泛酸的右旋体钙盐.D一泛酸又称遍多酸,维生素B,是辅酶A的组成部分,参与糖,脂肪,蛋白质代谢.辅酶A是泛酸与3～磷酸腺苷,焦磷酸和B一巯基乙胺结合的复合分子,因此,泛酸的作用即是辅酶A的生理功能:参与体内脂肪酸降解,脂肪酸合成,柠檬酸循环,胆碱乙酰化(一种神经冲动传导物质),抗体的合成等代谢,泛酸技术是中间体

2、泛解酸内酯的手性拆分.DL_泛解酸内酯的拆分大都采用化学方法,手性拆分剂价格昂贵,成本高,分离困难,并有环境污染和毒性问题.D一泛酸钙产品也可用钙盐诱导结晶法生产.随着人们对绿色环保的追求,生物技术越来越引起研究人员和生产厂家的重视.生物法生产D一泛酸钙主要分发酵法生产和酶法转化及拆分.1生产工艺1.1发酵法由于微生物发酵产泛酸含量极低,长期以来未见到成功发酵的报道.直到1990年,日本武田药品株式会社有专利报道用基因工程菌在DL-泛解酸和p一丙氨酸存在下培养,得到D一泛酸,光学纯度100%,化学纯度99%;1994年,又进一

3、步开发了仅添加p一丙氨酸直接发酵葡萄糖生产D一泛酸的基因重组微生物的方法;1998年以来,又研究了增强泛酸生物合成途径活性的新菌株.在含有糖类碳源的培养基中,通过微生物菌体与B一丙氨酸接触.可以产生D一泛酸.直接发酵法较简单,不需要繁杂的合成步骤.更主要的是不需要手性拆分.但由于发酵液组分复杂,特别是有约占产物泛酸27%的单糖和寡糖,很难用离子交换,结晶等常规方法去除,浓缩结晶粘度大,操作困难,溶剂消耗大.提取收率低,至今尚未见放大或生产性报道.1-2llt法转化或拆分报道较多的是微生物酶法选择性拆分泛解酸内酯,或不对称还原酮

4、基泛解酸内酯等方法,即将合成的中间体DL一泛解酸内酯或其类似物用特异性酶拆分,得到D一泛解酸内酯,再与B一丙氨酸钙缩合生产D一泛酸钙.(1)不对称还原酮基泛解酸内酯l942年,Kuhn和Widand发现可以用酵母细胞悬浮液还原酮基泛解酸,得到泛解酸.暗示着可能可以用微生物不对称还原酮基泛解酸得到D一泛解酸.1974年,美国加州有机化学研究所的RaymondP.LanzSlotta等报道了190株不同属的霉菌,酵母,细菌和放线菌的筛选结果,用筛选得到的Byssoch—lamysfulva催化还原30mnL酮基泛解酸内酯底物,反应

5、48h,转化率达9O%,提取后的D一泛解酸内酯光学纯度接近100%.20世纪8O年代,不对称还原酮基泛解酸或其内酯的路线成为研究热点,例如日本京都大学清水昌(SakayuShimizu)教授研究组相继发表了数1O篇文献和专利.在实际实验中,筛选到立体选择性较好的以平滑假丝酵母Candidaparapsilosis及小红酵母Rhodotorulaminuta为生物催化剂,葡萄糖作为能源,进行还原反应,在28aI=,pH4-6下反应2天.还原率32医谣化工黜Io6耳拿达到100%,反应液中D一泛解酸内酯的浓度可以达到5Og,L,光

6、学纯度达到94%-98%e.e..由于酮基泛解酸内酯可以由异丁醛,甲醇钠,二乙酸和甲醛在室温下进行反应,合成产率达到65.6%,产物纯度达到96-4%,而且酮基泛解酸内酯的制备过程中不用NaCN,与合成DL-泛解酸内酯相比,具有一定有利之处.但由于在还原反应过程中需要NADPH,在还原反应时需要活细胞,必须加入葡萄糖等糖类作为能源,反应才得以进行.另外,该反应时间较长(3天),基质浓度较低(5%).因此,虽然工艺简单,但至今还没有应用于工业生产的报道.(2)选择性水解DL-泛解酸内酯①微生物选择性水解L一泛解酸内酯在1972年

7、研究用生物方法拆分DL-泛解酸内酯的文献中,有人提出用微生物选择性降解DL一泛解酸内酯(DL-PL)中的L一泛解酸内酯(L-PL),得到未分解的D一构型泛解酸内酯(JP47—19745).此方法的缺点是至少损失一半D泛解酸内酯原料.后来,日本三菱化学公司和武田化学公司均有专利报道用微生物选择性地水解DL一泛解酸内酯中的L一泛解酸内酯,由此得到未水解的D一泛解酸内酯.HDL●-PLD-PLD-PLt—III——孺瓦酥■一用L一立体专一性内酯水解酶水解,将卜泛解酸内酯水解为L一泛解酸,未水解的D一泛解酸内酯即为目的产物.L一泛解酸

8、可以回收,经过消旋化反应得到DL-泛解酸内酯重新用于拆分.该方法可以直接得到D一泛解酸内酯,无须任何修饰,但要求酶水解L_泛解酸内酯必须彻底,才能保证产品的高光学纯度.这样,对酶及其酶解条件要求很高,反应时间也长.还可能因长时间反应引起底物化学水解而带来其他杂质.②微生物选择