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1、咪达普利对氯化铵所致急性肺损伤AngII表达的影响1、相关定义1.1、脓毒症AKI的定义及存在问题AKI是组临床综合征,其临床表现范围广,从血清肌酐(Creatinine,Cr)的微量超标到无尿期肾衰竭,是公认的预后不良的表现。以往对于AKI的临床研究往往局限于严重AKI,即急性肾衰竭(AcuteRenalFailure,ARF)。这种术语上的转变强调了及早发现肾功能病变的重要性,以便能及早进行干预,阻止肾功能向终末期肾衰竭的演变。2002年急性透析质量促进委员会(Acute43DialysisQualityInitiative,ADQI)提出AKI的RIFLE分
2、类法,将AKI分为5个级别:肾损伤危险(Risk)、肾损伤(Injury)、肾衰竭(Failure)、肾功能丧失(Loss)及终末期肾衰竭(End-stage)[4]。其中前三者用来评估肾功能损伤的严重程度,后两个为预测预后情况。RIFLE分类法根据GFR、尿量、血清肌的变化来诊断AKI存在一定的局限性,其灵敏度、特异度较低。2005年急性肾损伤网络协作组(AcuteKidneyInjuryNetwork,AKIN)在RIFLE分类法的基础上,对AKI的定义和诊断标准进行了修订[5]:(1)AKI定义为:3个月内发生的血、尿及组织检测、肾脏结构影像学检查、肾功能及
3、损害生物学标志物的异常。(2)诊断标准:48h内肾功能突然下降,血清肌酐增加≥26.5μmol/L(0.3mg/dL)或≥50%;或尿量≤0.5mlkg-1h-1,持续6h以上。相对RIFLE标准,AKIN标准提高了AKI的敏感性,而去掉GFR项目,更具有临床实用性。尽管以Cr、尿量的变化为诊断依据,具有一定的局限性,如血清肌配水平受年龄、性别、肌肉代谢等多种肾内、外因素的影响,但采用明确的指标及更具包容性的诊断标准为了能及早发现肾脏损害,提高AKI的临床认识与诊断,并进行早期预防、干预,防止肾脏的进一步损害。针对脓毒症AKI,目前国际上尚没有统一的评价标准,仍参
4、用RIFLE分类法进行临床指导[6]。1.2、祖国医学对SCI的定义及分类的认识“痪证”是指肢体筋脉迟缓,软弱无力,甚则手不能握物,足不能任身,日久因不能随意运动而致肌肉萎缩的一类病症。痪者萎也,枯萎之意,即指肢体萎弱,肌肉萎缩。凡手足或其他部位的肌肉痪软无力弛缓不收者属痪病范畴。赵献可在《医贯》中提到类似于脊髓性截瘫病例”又有一等人,身半以上俱无恙如平人,身半以下,软弱麻痹,小便或涩或自遗”。祖国医学早在《内经》中就提出了多病因的观点,并据此对其进行分类,《素问生气通天论》云”因于湿首如裹,湿热不攘,大筋转短,小筋弛长,软短为拘,弛长为疹。”又有”脉屡,枢折掣,
5、经纵而不任地也”,“筋膜干则筋急而挛,发为筋痪”,”肌肉不仁,发为肉痪”,”腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痪”。同时也认识到SCI患者无精神、意识及智力方面的障碍,如《灵枢邪气脏腑病形篇》所说”风疹,四肢不用,心慧然若无病。”1.3、TLR4的概念及其与脊髗损伤的关系TLR(toll-likereceptors)属于I型跨膜蛋白,是一类高度保守的模式识别受32山东大学硕士学位论文体家族,广泛分布于巨嗟细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞及淋巴细胞等表面,TLR至少包括12个成员,统称为TLR家族。TLR4为家族中的一员,因为其参与介导炎症反应近年来被广泛的研究。
6、TLR4可以识别多种配体,包括热休克蛋白等内源性配体、来自革兰阴性菌外膜的脂多糖(Upopolysacchairde,LPS)、来自寄生虫的类脂、单憐醜基类脂A等合成化合物、来自病毒的蛋白配体等。已经有研究实,在脊髓受到损伤时,小胶质细胞活化,炎性介质大量释放,在这一过程中TLR4的表达及其下游的信号通路起着关键作用。脊髓损伤时,坏死神经元释放HSP60等内源性配体,结合细胞表面的TLR4并激活小胶质细胞,TLR4通过髓样分化因子88(MyD88)依赖途径或MyD88非依赖途径,激活下游的信号转导链,接着激活IFN调控因子3(interferonregulator
7、yfactor3,IRF3)、NF-KB等转录因子,诱导脊髓炎症并启动免疫应答,释放大量的炎性介质,导致脊髓继发性损伤、神经细胞坏死调亡,死亡的神经细胞又会释放更多的内源性配体,继续激活小胶质细胞,从而形成恶性循环。Femandez-Lizarbe等使用乙醇激活TLR4信号通路引起小胶质细胞的活化,发现小胶质细胞MyD88依赖性NF-KB和MAPK信号通路被激活,下游炎性介质大量释放,神经元大量死亡。大量的研究结果表明,小胶质细胞TLR4信号通路的激活可导致中枢神经系统炎症反应,引起神经细胞调亡坏死,与此同时,小胶质细胞TLR4的表达上调。TLR4作为小胶质细胞的
8、跨膜受体蛋
