子宫内膜异位症及新血管生成

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1、子宫内膜异位症及新血管生成【摘要】子宫内膜异位症(endometriosis,Ems)是一种具有“恶性行为”的良性疾病，它的发病机制至今尚未完全明确，最被公认的Sampson经血逆流种植学说指出新血管生成是Ems发生的必要条件，大量的基础实验和临床研究也证实了该观点。本文仅就血管促进因子在新血管生成中的作用以及血管生成抑制剂对Ems的治疗作用两方面做一综述。�【关键词】子宫内膜异位症；新血管生成；血管生成抑制剂Ems是指子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔被覆内膜及子宫肌层以外的部位出现、生长、浸润、反复出血，是妇科常见的良性病，但它的生物学行为具有组织侵袭和血管生成能力。Sampson

2、等认为，经血中所含腺上皮细胞和内膜间质可经输卵管逆流进入腹腔而种植，但必须有新生血管的建立才能维持内膜的生存与发展，可见新生血管的生成是Ems发病过程中的关键一环。目前已知血管生成主要是由血管促进因子和抑制因子调控失衡，促血管生成因子增多所致，因此本文主要从血管促进因子在新血管生成中的作用以及血管生成抑制剂对Ems的治疗作用两方面进行阐述。�1概述�131．1关于血管生成血管生成简单来说就是指血管从萌芽状态发展成新生血管的过程，包括血管内皮细胞活化，血管生成表型的形成，血管局部细胞外基质及基底膜的降解，内皮细胞的芽生、增殖和迁移直至形成管腔，新生血管腔的形成及连通。�1．2Ems中新血

3、管生成的证据Ems中新血管生成的证据有：①腹腔镜下见异位病灶内部和周围有大量特征性的新生血管，腹腔局部的血管生成活跃［1］；②盆腔异位病灶的形态学研究证实，病灶基底部毛细血管的数量和面积显著增多，新鲜的红色病灶较陈旧的棕色病灶具有更丰富的毛细血管；�③盆腔外异位内膜病灶存在于血管生成活跃的部位；④病理形态学上Ems最显著的特征就包括腹腔血管生成增加；⑤免疫组化研究发现异位内膜的腺上皮细胞周围微血管较为密集且管腔直径小，提示异位内膜血管生成旺盛；⑥患者的腹腔液及异位病灶中多种血管生成因子明显增高；⑦患者内皮细胞增殖指数明显高于对照。�2血管促进因子�132．1直接刺激血管生成的因子血管内

4、皮生长因子(VEGF)是最为关键的血管形成因子,它的生物学功能主要有：①直接促进血管内皮细胞的有丝分裂，促进血管内皮细胞的迁移和增生；②增加血管通透性，为血管芽延伸生长提供良好基质；③VEGF的受体与血管岛、血管形成和造血有关并在内皮细胞排列形成管腔时发挥作用。在Ems发病早期即有VEGF的增高［2］，VEGF与血管内皮细胞上的受体结合后诱导内皮细胞增生，促进新血管生成，增加微血管通透性，诱导间质产生，为异位生长的腺上皮细胞提供了赖以生存的物质基础，使其易于种植，并进一步侵袭生长形成异位病灶［3］。Ems患者的异位内膜和在位内膜的微血管密度明显高于对照组，且与VEGF表达呈正相关；Bo

5、urlev等［4］也发现Ems病变区微血管密度增高与VEGF及VEGFR在血清、腹腔液中表达上调的相关性。�13碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)能诱导内皮细胞DNA和蛋白酶合成，刺激内皮细胞移行，促进微血管分化形成，在低氧状态下能诱导VFGF的合成，无论是在体内还是体外培养的血管内皮细胞都可在它的诱导下形成新的小血管，bFGF及其受体的表达在时间和空间上都与血管生成相关。Markowska等［5］用ELISA法测定63例不同临床时期的Ems患者手术前腹腔内细胞因子含量时发现，bFGF有显著的增加；Talbi等［6］对包括EMs在内的多种子宫内膜异常标本，运用基因芯片研究全基因分子表型

6、，发现EMs标本中的bFGF基因呈现高表达；Laschke等［7］通过将取出的子宫内膜片段种植在激素同步化的大鼠背部皮肤褶折腔内，然后用VEGF抑制剂和VEGF、FGF和PDGF的复合抑制剂作用后发现，选择性的阻断VEGF只会轻度减少微血管密度，而复合抑制剂则能显著减少子宫内膜移植物微血管网的长度和降低微而管密度，从而抑制其新生血管生成。�其他：Yasuda等［8］较早就用免疫组化证实子宫内膜表达红细胞生成素(Epo)信号，Matsuzaki等［9］进行了一系列有关Epo在EMs中作用的研究，表明其促进了新生血管的生成，参与了Ems的发病过程。血管生长素(angiogenin)能与内皮

7、细胞表面的肌动蛋白结合，激发血浆纤溶酶原的活性，刺激细胞相关的蛋白水解酶活性，溶解细胞间基质，使内皮细胞连接蛋白活化，进而引导细胞侵袭及迁移；还能刺激细胞增殖、调节内皮细胞内有丝分裂原的活性、使细胞增生、形成管腔结构［10］。Drenkhahn等［11］采用鸡胚绒毛尿囊膜Ems模型研究血管形成蛋白(ANGPT)在子宫内膜细胞异位种植血管形成中的作用，推论其在内膜异位的形成中很可能承担重要角色。�132．2间接刺激血管生成的因子肝细胞生长因子(H