三类人员持a证人员安全生产教育培训面授班报名流程

《三类人员持a证人员安全生产教育培训面授班报名流程》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

三种不同初始标准抗病毒方案治疗育龄女性艾滋病的疗效分析基金项目：国家重大科技专项（2012ZX10004910-006-002，2012ZX10001003-001）作者简介：蓝珂（1965—），女，壮族，广西壮族自治区河池市人，主任医师，医学学士，主要从事艾滋病临床诊疗工作。通信作者：李勇，Email:ly090828@126.com蓝珂，覃善芳，黄维，吕清，蒙志好，李勇（广西艾滋病诊疗质控中心　广西壮族自治区龙潭医院，广西柳州545005，中国）摘要目的：比较克立芝（LPV/r）或依非韦伦（EFV）或奈韦拉平（NVP）联合两个核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）作为初始标准抗病毒治疗方案治疗育龄妇女艾滋病病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）病人（简称HIV/AIDS）的效果。方法：收集2006年至2015年在广西省内使用上述抗病毒方案连续治疗4年以上的育龄妇女的随访资料，统计三种抗病毒方案在治疗开始、48周、96周、144周和192周时血浆HIVRNA载量、CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）计数，并对这两项指标的变化进行比较分析。结果：入组1035例，三组均为345例。病毒学疗效：EFV组、NVP组、LPV/r组的病毒抑制率在治疗48周时分别为86.0%、87.6%、89.2%；在96周时分别为91.5%，84.1%，94.5%；192周时，分别为93.3%，93.2%，92.7%。各组均可达到较高的病毒抑制率，除96周，LPV/r组和EFV组显著高于NVP组（P=0.008），其余时间点组间无明显差异（P=0.601,P=0.286）。免疫学疗效：治疗随访192周，三组的CD4细胞都有明显增加，其中LPV/r组的CD4增长值明显高于EFV、NVP组，LPV/r组为（342.71±176.94）个/μL,EFV组较基线平均增长了（310.24±194.63）个/μL,NVP组较基线平均增长（258.09±177.22）个/μL，三组差异具有显著性（P<0.001），对于基线CD4<200个/μL,192周时LPV/r组的CD4增长也优于EFV或NVP组。结论： 三种抗病毒方案对育龄女性HIV/AIDS的血浆HIV抑制率无差异，含LPV/r组的方案对CD4细胞的提升方面占据优势。关键词：艾滋病病毒；育龄女性；初治；抗病毒方案；疗效分析EfficacyanalysisofthreedifferentstandardantiretroviraltherapiesintreatmentofAIDSinwomenofchildbearingageLanKe,QinShanfang,HuangWei,LvQing,MengZhihao,LiYongGuangxiAIDSDiagnosisandTreatmentQualityControlCenter,TheGuangxiZhuangAutonomousRegionLongtanHospital,Liuzhou545005,ChinaAbstract:Objective:TostudytheefficacyofthreeinitialstandardantiretroviraltherapyusedbyHIVinfectedwomenofchildbearingage,includingLopinavir/Ritonavir(LPV/r)orefavirenz(EFV)ornevirapine(NVP)combinedwithtwonucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NRTIs).Methods:FromJanuary2006toDecember2015inGuangxiProvince,follow-updataaboutHIVinfectedwomenofchildbearingageusingstandardantiretroviraltherapyincontinuoustreatmentformorethan4yearswerecollected,includingplasmaHIVRNAloadandCD4+Tlymphocytecountbeforetherapyandatthe48weeks,96weeks,144weeksand192weeksaftertheantiviraltreatment.Results:Atotalof1035HIVinfectedwomenofchildbearingagewereenrolledwith345casesinEFVgroup,NVPgroupandLPV/rgrouprespectively.Intermsofvirologicalefficacy,therateofvirusinhibitioningroupEFV,groupNVPandgroupLPV/rwere86.0%,87.6%and89.2%respectivelyat48weeks;91.5%,84.1%and94.5%at96weeks;93.3%,93.2%and92.7%at192weeks.Except96weekswithLPV/rgroupmornthanEFVandNVPgroup(P=0.008),therewerenosignificantdifferencesbetweenthethreegroups(P=0.601,P=0.286)attheothertimepoints.Intermsofimmuneefficacy,theCD4cellsinthethreegroupssignificantlyincreased,meanwhilethegrowthrateofCD4 intheLPV/rgroup(342.71±176.9/μL)wassignificantlyhigherthanthatintheEFVgroup(310.24±194.63/μL)andtheNVPgroup(258.09±177.22/μL),andthedifferencebetweenthethreegroupswassignificant(P<0.001).Conclusion:ThethreeantiviralregimenshavenodifferenceintheplasmaHIVinhibitoryrateofHIV/AIDSinwomenofchildbearingage.However,theLPV/rgrouphasanadvantageincreasingCD4cellcounts.Keywords:HIV;womenofchildbearingage;initialtreatment;antiretroviraltherapy;efficacyanalysis抗逆转录病毒治疗（AntiretroviralTherapy,ART）是临床治疗艾滋病的有效方法。研究发现，ART后男性与女性在病毒学抑制上无差异[1]，治疗一年后的免疫恢复无差异[2]，安全性及药物耐受性等方面也无差异[1]。但相较于HIV阴性女性，CD4<200个/μL的HIV阳性女性ALT/AST异常率明显升高，口腔损伤（尤其是念珠菌症）的发生率明显升高[3]，CD4<200个/μL的HIV阳性女性发生HPV(Humanpapillomavirus，人乳头状瘤病毒)感染的风险是CD4>200个/μL的HIV阳性女性的7倍[4]。HIV感染女性的治疗不仅与自身健康相关，也会影响所生婴儿的健康状态，对748名新生儿的研究发现，如果孕期HIV阳性母亲的CD4<200个/μL，所生婴儿发生CMV（Cytomegalovirus，巨噬细胞病毒）感染的风险是CD4>200个/μLHIV阳性母亲所生婴儿的2.9倍（95%CI：1.2-7.3）[5]。目前我国对HIV感染女性的ART治疗效果研究较少，根据国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册对女性HIV/AIDS病人进行治疗，疗效上是否有差异也报道较少。本文回顾性分析抗病毒治疗数据库的育龄女性(15-44岁)[6]的抗病毒随访资料，探究分别含LPV/r、EFV、NVP三种不同组合的抗病毒方案在病毒学、免疫学方面的疗效。1对象与方法1.1对象 对2006-2015年国家抗病毒治疗数据库中广西省的所有女性患者信息进行检索。纳入标准：（1）年龄15-44岁；（2）有HIV抗体阳性的确认报告单；（3）初始抗病毒方案为2个NRTIs加EFV或NVP或LPV/r；（4）应用初始方案治疗4年以上；（5）有基线CD4；（6）签署治疗知情同意书。排除标准：（1）年龄小于17岁或大于44岁；（2）抗病毒方案中有任何药物调整；（3）不能按时随访；（4）有精神病史；（5）联系方式变更导致无法联系；（6）治疗期间使用其他影响免疫功能的药物。1.2方法采用回顾性研究方法，采集入组患者人口学特征，如性别、年龄、感染途径、初始抗病毒的时间、方案及随访过程中检测的血浆HIV载量和CD4细胞计数，分析接受三种方案治疗4年的病毒学及免疫学疗效。对于脱落受试者不进行缺失数据的填补，仅对实际观测值进行统计分析。（1）病毒抑制率的研究：HIVRNA＜50拷贝/mL被认为是病毒抑制。比较各治疗组首次抗病毒治疗后随访48周、96周、144周和192周病毒抑制率的情况，计算各时间点病毒抑制率及其双侧95%精确置信区间。并通过卡方检验检验治疗组间的病毒抑制率的差异是否有统计学意义。（2）免疫学疗效的研究：采用CD4细胞计数作为评价终点，将按治疗方案对各组随访48周、96周、144周和192周的CD4细胞计数进行描述分析，同时计算其相对于基线的变化值，使用协方差（ANCOVA）模型计算不同治疗方案间的最小均方误差（LSMEANDifference）。1.3统计方法使用SAS9.2进行统计分析，采用χ2检验和F检验。统计检验都使用α=0.05的双侧检验，考虑所有的分析都是基于探索性的统计分析，故不做α水平的多重性调整。P＜0.05为差异有统计学意义。 2结果在检索的15900例中，符合纳入标准9204例，根据排除标准剔除4069例，对剩余病例的基线资料进行匹配，最后EFV组、NVP组和LPV/r组各入组345例，总计纳入1035例。EFV组、NVP组及LPV/r组的平均年龄、基线CD4细胞均值及诊断至启动ART的时间间隔差异无统计学意义（p值分别为0.224、0.684和0.931），三组的感染途径均以异性性途径传播为主（P=0.054），因而也具有可比性。（详见表1）表1人口基线特征 EFV(N=345)NVP(N=345)LPV/r(N=345)p年龄[均值±标准差]30.5±5.9629.8±5.9930.5±5.960.224a基线CD4细胞计数(个/μL)[均值±标准差]209.73±128.96206.13±134.30201.09±129.360.684a基线CD4细胞计数分类0.521b<200171(49.6)153(44.3)177(51.3)200~349145(42.0)164(47.5)136(39.4)350~49919(5.5)17(4.9)19(5.5)500~10(2.9)11(3.2)13(3.8)诊断至启动ART的时间(月)[中位数]1.911.771.350.931a HIV感染途径[n(%)]静脉吸毒21(6.1%)15(4.3%)8(2.3%)0.054b输血0(0.0%)0(0.0%)3(0.9%)同性性传播1(0.1%)0(0.0%)0(0.0%)异性性传播314(91.0%)319(92.5%)319(92.5%)不详15(4.3%)10(2.9%)10(2.9%)注：a：资料进行F检验，b：资料进行X2检验2.2病毒学抑制情况48周时，LPV/r组的病毒抑制率为89.2%，EFV组的病毒抑制率为86.0%，NVP组的病毒抑制率为87.6%，通过卡方分析发现三组的病毒抑制率差异无统计学意义（P=0.601）。96周时，LPV/r组、EFV组、NVP组的病毒抑制率分别为94.5%、91.5%和84.1%，LPV/r和EFV组显著高于NVP组（P=0.008）。144周时，LPV/r、EFV和NVP组的病毒抑制率分别为95.5%、90.9%和89.6%，组间仍无显著差异（P=0.286）。直到随访至192周，三组的病毒抑制率均维持在90%以上，分别为92.7%、93.3%，93.2%，组间差异无统计学意义（P=0.286）。（见图1） 图1随访192周的病毒抑制率针对HIVRNA较基线变化情况进行分析，发现在各随访时间点，各组HIV载量均明显下降，且下降幅度类似。其中，随访至192周时，LPV/r、EFV和NVP组的病毒载量下降值分别为(4.12±1.83)、(4.98±0.49)和(3.94±2.04)log10拷贝/mL，且组间无统计学差异（P=0.491）。（见图2）图2随访192周病毒载量较基线变化值 表2各随访时间点三组的病毒抑制情况 访视时间点是否病毒学抑制克力芝(N=345)EFV(N=345)NVP(N=345)P-valueEFVvs克力芝EFVvsNVP克力芝vsNVP 第48周         受检人数总计 213 214 178      是 190(89.2) 184(86.0) 156(87.6)      病毒学抑制的95%精确置信区间(84.2,93.0)(80.6,90.3)(81.9,92.1)      否  23 (10.8)  30 (14.0)  22 (12.4)      OR值及95%置信区间 【1】    0.6010.74(0.42,1.33)0.86(0.48,1.56)1.16(0.63,2.17) 第96周         受检人数总计 145 141 157      是 137(94.5) 129(91.5) 132(84.1)      病毒学抑制的95%精确置信区间(89.4,97.6)(85.6,95.5)(77.4,89.4)      否   8 (5.5)  12 (8.5)  25 (15.9)      OR值及95%置信区间 【1】    0.0080.63(0.25,1.59)2.04(0.98,4.22)3.24(1.41,7.45)   访视时间点是否病毒学抑制克力芝(N=345)EFV(N=345)NVP(N=345)P-valueEFVvs克力芝EFVvsNVP克力芝vsNVP 第144周         受检人数总计  88  99 144      是  84 (95.5)  90 (90.9) 129(89.6)      病毒学抑制的95%精确置信区间(88.8,98.7)(83.4,95.8)(83.4,94.1)      否   4 (4.5)   9 (9.1)  15 (10.4)      OR值及95%置信区间 【1】    0.2860.48(0.14,1.60)1.16(0.49,2.77)2.44(0.78,7.61) 第192周         受检人数总计  41  60 117      是  38 (92.7)  56 (93.3) 109(93.2)      病毒学抑制的95%精确置信区间(80.1,98.5)(83.8,98.2)(87.0,97.0)      否   3 (7.3)   4 (6.7)   8 (6.8)      OR值及95%置信区间 【1】    0.9921.11(0.23,5.22)1.03(0.30,3.56)0.93(0.23,3.69) 2.3免疫学恢复情况在随访的192周内，三组的CD4细胞计数较基线均有较好的增长，LPV/r组CD4细胞计数的增长值明显高于EFV、NVP组（P<0.001），其中，随访至192周时，LPV/r组平均较基线增长了（342.71±176.94）个/μL,EFV组较基线平均增长了（310.24±194.63）个/μL,NVP组较基线平均增长（258.09±177.22）个/μL。（见图3和图4） 另外，我们针对治疗前CD4细胞计数<200个/μL的育龄妇女，分析了其在随访192周后CD4细胞计数相对于基线的变化情况。其中，在96周时，LPV/r组、EFV组和NVP组的CD4细胞计数的增长值分别为（298.98±145.61）个/μL、（260.514±139.38）个/μL和（237.61±145.09）个/μL，且组间差异明显，NVP组最低（P=0.025）。（见图5）图3随访192周内CD4细胞计数变化 图4随访192周时CD4细胞计数较基线增加值图5CD4<200个/μL的育龄妇女随访192周时CD4细胞计数较基线增加值3讨论本研究采用回顾性分析，对国家抗病毒治疗数据库中广西省2006-2015年初始治疗使用含LPV/r或EFV或NVP标准三联方案的15-44岁HIV阳性育龄妇女进行病毒学抑制情况和免疫学恢复情况的调查和分析。本研究中，抗病毒治疗48周后，LPV/r，EFV和NVP三组的病毒抑制率分别达到89.2%，86.0%和87.6%，组间无统计学差异（P=0.601）。DeLucaA等人对674名初治HIV感染者分析显示，尽管基线时LPV/r组的HIVRNA更高，但48周时LPV/r组和EFV组的病毒学失败比例、临床进展、毒副换药等均无统计学差异【7】;对FrenchHospital的1048名基线HIVRNA≥100000拷贝/ml患者分析，随访中位时间19个月后的病毒抑制率EFV、LPV/r、NVP组间无差异【8】；对南非1771名CD4<200个 /μl或进展到AIDS的患者随访分析，36个月的病毒抑制率（HIVRNA<400拷贝/ml）EFV组和LPV/r组也无统计学差异【9】。本研究结果显示，LPV/r，EFV和NVP作为初治患者的一线治疗方案在病毒学抑制上有效。本研究发现CD4细胞48周内较基线增幅较大，LPV/r，EFV和NVP三组分别达到了（220.20±156.80）个/μL、（181.62±132.59）个/μL和（174.88±143.41）个/μL，48周后平均增幅逐渐减慢。治疗144周后，LPV/r，EFV和NVP三组平均较基线CD4细胞计数增长了（333.02±170.91）个/μL、（286.40±163.57）个/μL和（252.42±173.19）个/μL。随访192周，三组的CD4水平均较基线有上升。有研究提示育龄女性群体的免疫应答率较同龄男性人群高，原因可能是由于女性胸腺生发中心功能更强【10】，雌激素对于CD4细胞具有抗凋亡作用【11】，因此女性HIV/AIDS患者CD4细胞表达CCR5辅助受体概率更高【12】，这些因素均有可能与女性对ART产生免疫学应答有关。即使HIV感染者病毒抑制（HIVRNA<50拷贝/ml）超过3年，CD4<200个/μL仍会增加HIV感染者的死亡风险，CD4<200个/μL患者的死亡风险是CD4>200个/μL患者的2.6倍(95%CI:1.86–3.61)【13】。可见，理想的ART方案是既能有效抑制HIV复制，又能较好地提升CD4细胞。本研究发现，含LPV/r组合的方案较其他两种方案表现出更好的免疫应答，并且有更高病毒学抑制的趋势，与LPV/r应用于其他HIV阳性人群的结论相符【14】。既往研究证实，LPV/r在初治HIV/AIDS患者中显示出较强的基因耐药屏障【11，15】，抑制病毒、促进免疫重建的效果十分突出，对于不同基线CD4的HIV感染者在之后的7年随访时间中CD4均有较好的增长。由此推测，含LPV/r抗病毒方案在降低HIV/AIDS患者死亡风险中也具有优势。由于研究为回顾性， 尚存在一些不足之处，例如本文未对药物造成的不良反应进行分析，本研究仅关注了CD4细胞数量的恢复，未对CD4细胞功能及异常免疫激活进行评估。另外，本研究并没有对影响病毒学和免疫学治疗效果的相关危险因素，以及患者服药的依从性和不良反应进行深入研究。为使基线资料具有可比性，对入组样本的基线进行了匹配，可能存在一些偏颇，但对总体观察影响不大。综上所述，LPV/r或EFV或NVP标准三联方案对育龄妇女HIV/AIDS患者的治疗在病毒抑制率方面无明显差异，但以LPV/r为基础的联合方案在治疗后对患者的免疫学应答恢复方面的疗效优于其他两种方案，可为今后HIV阳性的育龄妇女抗病毒治疗药物的选择提供一定程度的指导。参考文献[1]Svedhem-JohanssonV,PuglieseP,BrockmeyerNH,etal.Long-termgender-basedoutcomesforatazanavir/ritonavir(ATV/r)-containingregimensintreatment-experiencedpatientswithHIV[J].CurrHIVRes,2013,11(4):333-341.[2]KoNY,LaiYY,LiuHY,etal.GenderdifferencesinHIVmanifestationsatpresentationtocareandcontinuityofcareamongHIV-infectedpersonsinTaiwan[J].AIDSCare,2011,23(10):1254-1263.[3]OkohM,SaheebB,AgbelusiG,etal.RelationshipsbetweenCD4+CountsandthePresenceofOralLesionsinHumanImmunodeficiencyVirusPositiveWomeninNigeria[J].AnnMedHealthSciRes,2014,4(4):572-577.[4]DamesDN,BlackmanE,ButlerR,etal.High-riskcervicalhumanpapillomavirusinfectionsamonghumanimmunodeficiencyvirus-positivewomenintheBahamas[J].PLoSOne,2014,9(1):e85429.[5]ManicklalS,vanNiekerkAM,KroonSM,etal.BirthprevalenceofcongenitalcytomegalovirusamonginfantsofHIV-infectedwomenonprenatalantiretroviralprophylaxisinSouthAfrica[J].ClinInfectDis,2014,58(10):1467-1472.[6]GadzhanovaS,RougheadE.UseofprescriptionmedicinesinAustralianwomenofchild-bearingage[J].BMCPharmacolToxicol,2015,16:33. [7]DeLucaA,Cozzi-LepriA,AntinoriA,etal.Lopinavir/ritonavirorefavirenzplustwonucleosideanaloguesasfirst-lineantiretroviraltherapy:anon-randomizedcomparison[J].AntivirTher,2006,11(5):609-618.[8]PotardV,ReyD,MokhtariS,etal.First-linehighlyactiveantiretroviralregimensin2001-2002intheFrenchHospitalDatabaseonHIV:combinationprescribedandbiologicaloutcomes[J].AntivirTher,2007,12(3):317-324.[9]GandhiRT,SpritzlerJ,ChanE,etal.Effectofbaseline-andtreatment-relatedfactorsonimmunologicrecoveryafterinitiationofantiretroviraltherapyinHIV-1-positivesubjects:resultsfromACTG384[J].JAcquirImmuneDeficSyndr,2006,42(4):426-434.[10]MolloyEJ,O'NeillAJ,GranthamJJ,etal.Sex-specificalterationsinneutrophilapoptosis:theroleofestradiolandprogesterone[J].Blood,2003,102(7):2653-2659.[11]PortalesP,ClotJ,CorbeauP.SexdifferencesinHIV-1viralloadduetosexdifferenceinCCR5expression[J].AnnInternMed,2001,134(1):81-82.[12]GrossmanZ,SchapiroJM,LevyI,etal.Comparablelong-termefficacyofLopinavir/Ritonavirandsimilardrug-resistanceprofilesindifferentHIV-1subtypes[J].PLoSOne,2014,9(1):e86239.[13]EngsigFN,ZangerleR,KatsarouO,etal.Long-termmortalityinHIV-positiveindividualsvirallysuppressedfor>3yearswithincompleteCD4recovery[J].ClinInfectDis,2014,58(9):1312-1321.[14]陈柳林，黄树庭.含洛匹那韦/利托那韦的初始抗病毒方案治疗HIV/HCV合并感染者的疗效观察[J].中国艾滋病性病，2014，20（12）：895-897. [15]Lambert-NiclotS,MasquelierB,CohenCodarI,etal.Impactoflopinavir/ritonaviruseonantiretroviralresistanceinrecentclinicalpractice[J].JAntimicrobChemother,2012,67(10):2487-2493.