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1、1.Henderson-Hasselbalch:弱酸:pH=pKa+log([A-]/[HA]),pH=pKa+log((S-S0)/S0)；弱碱:pH=pKa+log([B]/[BH+]),pH=pKa+log(S0/(S-S0)).S0:分子型药物溶解度(固有溶解度)；S:药物的总浓度(表观溶解度).意义:药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物,其离子化程度受其pKa及其所在溶液的pH而定,这是影响药物跨膜被动转运,吸收分布排泄的一个可变因素.非离子型(分子型)药物可以自由穿透,而离子型药物就被限制在膜的一侧,这种现象称为离子障.我们通过计算就可以知道该药物的主要吸收部位.2.分配系数(PC
2、)定义:平衡状态、未解离、浓度比.logP的应用:①预测药物在单一溶剂中的固有溶解度(logS=-1.03logP-0.53)②预测药物在混合溶剂中的溶解度(logCs=F(logP)+logCw)③药物被包装的吸附情况④预计药效⑤Lipinski'sRuleof5(药物具有好的吸收和穿透性):a.不超过5个氢键供体(N或O上的H)b.不超过10各氢键受体(N或O)c.分子量不超过500道尔顿d.logP≤53.晶癖(CrystalHabit,晶形,晶习):外观形状.在不同的结晶条件下,同一晶型物质的分子不能均匀的达到各结晶面,从而有多种不同形状的结晶.晶型:内部构型的分子排列不同.稳定型
3、:指在一定的温度和压力条件下最稳定的一种晶型(熵值最小,熔点最高,溶解度小,化学稳定性高,生物利用度低,有时甚至无效).亚稳定型:稳定性则较次于稳定型(熵值较高,熔点低,溶解度大,溶解速度也较快,但生物利用度高,一般为有效型,是药物存在的一种高能状态)假晶型:药物在结晶时溶剂分子以一定的化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物(溶剂加成物).无定形:对无结晶结构或状态的通称.无定形不是结晶,它是由分子的无需排列(堆积)构成的,没有可辨别的晶格或晶胞,结晶度为0.在无定形中,分子并不能表现出长程有序,但偶尔会有短程有序,由于无定形无晶格束缚,自由能大,溶解度和溶解速度均大于结晶型.4.检测
4、:X-ray:单晶:测定晶胞参数(原子间距离/环平面距离/双面夹角)、确定结晶构型和分子排列；粉末:结晶物质的鉴别及纯度检查；区别晶态、非晶态；鉴别晶体的品种；结晶度；晶型转变；是否有混晶等DSC(差示扫描量热法):是在程序控制温度下,通过不断加热或降温,测量样品与惰性参比物之间的能量差随温度变化的情况的一种技术.分析样品的熔融分解情况和是否有转晶、混晶的现象.DTA(差热分析法):是在程序控制温度下,通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化的一种技术.TG(热重分析法):是在程序控制温度下,测定物质的质量随温度变化的情况的一种技术.检查晶体中溶剂的丧失或样品的升华、分解过
5、程.显微镜:热台、偏光、扫描隧道5.多晶型制备:升华；单一溶剂结晶；混合溶剂蒸发结晶；蒸汽扩散结晶；热处理；从熔融态结晶；迅速改变pH产生酸性或碱性物质的结晶；加热溶剂化物,使其脱溶剂结晶；添加附加物；研磨；水化物(水中重结晶；无水物悬于水中；无水物置于高湿环境)；溶剂化物；无定形(熔融物快速固化；研磨；喷雾,冷冻干燥；溶剂化物或水化物除溶剂；改变pH)成核分子所处的环境是决定晶型的关键:过饱和程度；溶剂(极性↓稳定性↑；沸点↓稳定性↑；溶剂分子越大,溶剂化物越少)；温度(降温越快,结晶度↓)；添加物(高分子PVP抑制晶型转化)；搅拌；容器壁；混悬粒子；晶种.Ostwald’sstepru
6、le在所有的过程中,不是具有最低自由能的最稳定状态先析出,而是能量最接近原始状态最不稳定状态首先产生.6.晶型转化:ΔGt=ΔHt–TΔSt是决定性的.互变形1)转型温度低于熔点2)在转化温度之前,低熔点晶型更稳定,具有更低的溶解度在转化温度之后,高熔点晶型更稳定,具有更低的溶解度3)转型是可逆的4)高熔点晶型具有更低的熔化热5)高熔点晶型的红外谱上的峰在低熔点晶型之前6)高熔点晶型的密度小于低熔点晶型；单变形1)转型温度高于熔点2)高熔点晶型的溶解度总是低于低熔点晶型3)转型是不可逆的,只能由低熔点晶型向高熔点晶型转化4)高熔点晶型具有更大的熔化热5)高熔点晶型的红外谱上的峰在低熔点晶型
7、之后6)高熔点晶型的密度大于低熔点晶型.熔融热规则(theheatoffusionrule):如高熔点晶型具有较低的熔化热,或低熔点晶型具有较高的熔化热,则两种晶型之间常具有互变型关系,反之亦然.转型热规则(theheatoftransitionrule):晶型转换过程有吸热现象发生,则为互变型转换,反之亦然.7.CMC的测定:表面张力法(适合于离子和非离子型表活；无机离子的存在不影响表面张力；少量类似物的存在↓纯表活的
