fhit基因与子宫颈癌关系研究进展

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1、FHIT基因与子宫颈癌关系研究进展【关键词】FHIT基因子宫颈癌研究进展1996年，Ohta等〔1〕利用外显子捕捉法在人类染色体3p14.2处克隆了一条新基因，此基因编码的蛋白质属于组氨酸三聚体结构(histidinetriad，HIT)类蛋白质，该基因跨越人类染色体脆性部位FRA3B,故得名脆性组氨酸三联体基因(fragilehistidinetriadgene，FHIT)。FHIT基因是近年来发现的抑癌基因，该基因跨越人类染色体脆性部位和家族性肾细胞癌相关的染色体交叉易位断裂点，是第一个将染色体脆性易位点与肿瘤相联系的分子生物学证据。已有研究发现，该基因与多

2、种肿瘤如子宫颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌等发生发展有关。世界范围内，子宫颈癌的发生率位居妇女恶性肿瘤的第2位，在我国则位居首位。最近研究发现，FHIT基因的表达与子宫颈癌的发生密切相关，本文主要对FHIT基因与子宫颈癌发生、发展以及预后的研究进展作一综述。1FHIT基因定位、结构FHIT基因在染色体上占据约100万碱基对(Mb)大小的位置，其cDNA长度为1095碱基对(bp)，转录产物为1100bp的mRNA。由10个外显子(Exon)组成，外显子5～9组成开放阅读框架(ORF)，长441bp，编码147个氨基酸残基组成的蛋白质。外显子5内含有起

3、始密码蛋氨酸，外显子6中含有同一个框架内的蛋氨酸密码，通常在外显子5缺失的情况下，细胞仍可以用外显子6中的蛋氨酸密码翻译出功能和结构不完全的FHIT蛋白质。FHIT基因5′端有一个350bp非翻译区，3′端除有一个非翻译区外，还有HIT超家族多聚腺苷酸同源序列及一个多聚腺苷酸尾部。外显子8编码特异性HIT的核心单元。FHIT基因的结构有其独特性：(1)保守的富含腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)的高度可变序列是脆性位点的重要特征与氨基酸中的重复丙氨酸(Alu)序列有关。(2)几乎所有的外显子以腺嘌呤(A)和胞嘧腚(C)的AC序列结束。2FHIT

4、基因的功能及失活机制FHIT基因作为一个经典的抑癌基因在人类多种肿瘤中存在异常〔2〕。研究证实，在肺癌、肾癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌等及约70％的人类上皮肿瘤出现FHIT基因缺失、基因启动子甲基化或者蛋白质表达减少。FHIT蛋白的功能主要有以下几点：(1)FHIT蛋白在调节细胞周期和凋亡中发挥作用，在FHIT基因缺失的肿瘤细胞中导入FHIT的逆转录DNA(cDNA)使FHIT蛋白重新表达，可引起阻滞于S期和G0/G1期的细胞数增多，凋亡细胞数增多。(2)FHIT蛋白是典型的二腺苷三磷酸(AP3A)水解酶，是由2条相对分子质量为1.68×104的多

5、肽链组成的二聚体，可将AP3A非对称裂解为二磷酸腺苷(ADP)和一磷酸腺苷(AMP)，而位于组氨酸三联体序列中的96位组氨酸起着关键的作用，Zn2+可特异性结合该部位抑制该水解酶的活性〔3〕。AP3A是三磷酸腺苷(ATP)类似物，能抑制蛋白激酶活性，其水平升高可增强细胞生长信号传导途径，阻断细胞生长抑制途径或凋亡通路，导致肿瘤产生〔4〕。(3)FHIT蛋白质能作用于mRNA帽类似物(ApnA，n=3～6)，使该mRNA不能进行翻译表达。FHIT基因的第5外显子含起始密码子，临近脆性位点FRA3B；第8外显子含有高度保守的HIT区域，是锌结合的部位，这2个外显子的

6、缺失是引起FHIT蛋白功能丧失的主要因素。在大多数肿瘤中，FHIT基因失活以纯合性缺失(即2个等位基因完全缺失)、杂合性缺失〔5〕及异常转录为主，也有少数肿瘤是点突变。FHIT基因5′端启动子区域CpG岛的甲基化是导致转录失活的重要机制，与肿瘤的形成和发展有关。Yang〔6〕等发现FHIT基因的异常甲基化与杂合性缺失(Lossofhererozygosity，LOH)有密切关系；"两次打击模式"(two-hit-model)是FHIT基因失活的又一重要机制。3FHIT基因与子宫颈癌FHIT基因失活，使AP3A水平升高，导致细胞生长与细胞生长抑制信号的

7、调控失衡，从而形成肿瘤。3.1FHIT基因失活与人乳头瘤病毒(HPV)高危型HPV16/18-E6感染是子宫颈癌的致病因素。Butler〔7〕等研究发现，在子宫颈肿瘤恶变过程中HPV感染与FHIT基因缺失密切相关，FHIT基因缺失与HPV16/18-E6感染相关，在子宫颈癌中HPV-16常整合入FRA3B中导致肿瘤细胞染色体的断裂和重排，从而引起FHIT蛋白表达异常或缺失。TakizawaS〔8〕等研究表明，FHIT蛋白表达缺失率在年轻子宫颈癌患者中明显高于年老子宫颈癌患者。张文淼〔9〕等研究发现，年龄≤35岁患者的FHIT基因表达异常率明显高于35岁～患

8、者，推测年轻子宫颈癌患者