慢性氟中毒对转录因子nfe2相关因子2抗氧化反应元件信号通路的影响

《慢性氟中毒对转录因子nfe2相关因子2抗氧化反应元件信号通路的影响》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、生堡塑直痘堂苤壶2Q!!生2旦!Q旦筮丝鲞筮!塑gh也』垦!d!堡i!!：至!b坐!Ⅱ2Q，!!!!，y!!：翌：塑!：!·151··综述·慢性氟中毒对转录因子NF．E2相关因子2／抗氧化反应元件信号通路的影响王娅(综述)官志忠(审校)【关键词】氟中毒，牙；分子作用机制；信号转导慢性氟中毒是一种严重危害人类健康的地球化学性疾果蝇肌动蛋白结合蛋白Kelch有相似性而得名[9]。它是Nrf2病。一般认为氟是具有潜在毒性，但在低剂量时可能具有人在细胞质中的结合蛋白，并与肌动蛋白结合锚定于胞浆中，体必需功能的元

2、素。低剂量氟对预防龋齿、治疗骨质疏松具包含5个区域：N端、BTB、IVR、Kelch和C端区域。其中BTB有促进作用，但人体对氟的安全范围较其他微量元素要小很区与细胞骨架的肌动蛋白结合，并且参与Nrf2的泛素化降多“]。当人体经饮水、饮食和空气等途径长期暴露于高氟环解。IVR区对氧化信号敏感，富含半胱氨酸，是整个蛋白的功境下．摄氟量超过其生理饱和度时，会导致以氟斑牙和氟骨能调节区。Kelch区有6个Kelch重要序列，具有多个蛋白接症为主要特征的全身慢性中毒性症状Ⅲ。随着对该病发病机触点．使其能与Nrf

3、2相互作用。Keapl上的半胱氨酸残基对制认识的不断提高，已经明确高氟摄人不仅可引起氟骨症和活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)和亲电子试剂非常敏氟斑牙，还可以造成中枢神经系统、消化系统、泌尿系统、内感．被认为是氧化应激的感受器。分泌系统、心血管系统等非骨相损害[3]。慢性氟中毒发病机1．3Nrf2的激活：在正常生理条件下，Keapl与Nrf2是相互制尚未完全阐明，但大量的研究显示，慢性氟中毒造成机体结合的，并通过Keapl蛋白将其锚定于由肌动蛋白构成的细广泛性病理损伤的机制可能

4、是氟蓄积诱导的自由基水平升胞骨架上．同时通过26S蛋白酶的降解作用维持Nrf2的表高．抗氧化防御体系作用降低，出现氧化应激水平升高，从而达稳定性和非活性状态，从而无法进入细胞核发挥转录活造成机体组织广泛性损伤H]。转录因子NF—E2相关因子2性㈣】。受到ROS或亲电子试剂的刺激时，Keapl与NTf2解耦(NF．E2．relatedfactor2，Nrf2)可以与抗氧化反应元件联使得Nrf2转移入细胞核内，与基因中的Maf蛋白结合成(antioxidantresponseelement，ARE)相互作用

5、，且Nrf2／ARE异源二聚体后识别并结合ARE，启动下游抗氧化蛋白基因的信号通路是近年新发现的机体抵抗内外界氧化和化学刺激转录．提高细胞抗氧化能力[1“。的防御性转导通路[5]，可以诱导编码抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒关于Nrf2的活化机制，以前的研究大多认为，亲电子物酶的表达，在细胞的防御保护中发挥作用，这可能在慢性氟质或ROS通过对Keapl的半胱氨酸残基进行修饰．导致中毒的发生机制中有重要作用。本文就慢性氟中毒对Keapl的构象发生改变，使Nrf2从Keapl上解耦联．游离的Nrf2／ARE信号通路的影

6、响进行综述。Nrf2进入细胞核内，从而激活Nrf2信号通路[1“。但现在研究1Nd2／ARE信号转导通路中的组成因子及功能发现激酶通路，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激1．1Nrf2：Nrf2是一种含有亮氨酸拉链基本结构的转录因酶C(PKC)、胞内磷脂酰肌醇激酶(P13K)等均参与Nff2的子．属于cap’n’collar(CNC)调节蛋白家族[6]。NTf2含有6个活化[13-14]，其机制是蛋白激酶能通过直接磷酸化Nrf2的方式高度保守的结构域，命名为Nehl．Neh6E“。Nehl中有1

7、个亮促进其与Keapl分离，激活Nrf2E15】。氨酸拉链结构，能和Maf蛋白形成异源二聚体，Nrf2一Maf二1．4Nrf2／ARE通路：ARE是一个特异的DNA启动子结合聚体与ARE结合激活特定的基因表达。Neh2区是Nrf2与序列，对下游的抗氧化基因表达具有重要作用。这一序列能Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白．1(Kelch—likeECH—associated被多种氧化性和亲电子性化合物激活，从而启动Ⅱ相解毒酶proteinl，Keapl)的结合区，含有ETGE基序和DLG基序两和抗氧化酶基因的表

8、达，保护细胞组织的正常功能[16]。机体个结合位点，对Nrf2的转录活性起负调节作用。Neh3、Neh4在应对ROS损害时形成了一套复杂的氧化应激应答系统，和Neh5通过组蛋白乙酰基转移酶调节Nrf2的转录活性，参机体能诱导出一系列保护性蛋白，以缓解细胞所受的损害．与启动下游基因转录。Neh6有大量的丝氨酸残基，其对NI{2这一协调反应就是由ARE来调控的。有研究表明。激活的也有负调节作用并且不依赖Keapl[8J。Nrf2／ARE信号通路