病毒感染干扰细胞dna损伤修复机制的研究进展

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1、病毒感染与宿主细胞DNA损伤应答摘要DNA损伤应答（DNAdamageresponse，DDR）是机体重要防御机制，参与响应各种DNA损伤，防止突变DNA积累，也是细胞抑制肿瘤形成的主要途径之一。病毒感染一方面通过多种方式激活宿主细胞DDR为病毒复制创造条件，另一方面不同病毒又通过各种机制抑制或规避DNA损伤修复对病毒的不利影响。对病毒和细胞DDR之间相互作用的研究不仅揭示了病毒-宿主相互作用新的复杂性，同时也加深了对病毒靶向作用于细胞关键调节因子的认识。本文就病毒在细胞DNA损伤应答的激活、DNA损

2、伤修复中的作用机制进行综述。关键词DNA损伤应答病毒感染肿瘤形成1.DNA损伤应答DNA损伤应答机制是机体长期进化形成的重要防御机制之一。据统计，正常情况下，机体每个细胞每天在各种内在或外在的损伤因素（包括过氧化物、粒子射线、紫外线、药物及病毒感染等）作用下会产生并修复达10000个DNA损伤[1]。细胞一旦检测到DNA损伤信号立即启动DNA损伤应答，一方面导致细胞周期停滞以利于损伤DNA修复，另一方面可通过细胞凋亡清除不可修复的严重损伤细胞。根据损伤DNA形式不同，主要存在两种信损伤应答号通路：一种

3、是共济失调毛细血管扩增症蛋白（ataxia-telangiectasiamutated，ATM）通路，主要响应双链DNA断裂（double-strandedbreaks，DSBs）；一种ATR通路（ATMandRad3-related，ATR）通路，主要检测单链DNA断裂（single-strandedbreaks，SSBs）[2，3]，它们进一步磷酸化激活各种底物，启动DNA损伤信号级联，激活细胞周期检验点使细胞周期停滞或诱导细胞凋亡，同时DNA修复蛋白被募集到损伤位点进行修复[4]。2.病毒感染激

4、活DDR病毒作为一种活细胞内专性寄生生物,主要依赖于宿主细胞的各种资源来复制及合成自身成分,最终进行装配、扩增。病毒感染宿主细胞过程包括吸附、穿入、脱壳、生物合成、组装成熟及释放等，每个阶段都需要宿主细胞的协助。病毒感染可导致靶细胞多种结局，包括溶细胞效应、稳定感染、细胞凋亡、基因组整合、细胞增殖转化及包涵体形成等，最终取决于病毒和宿主两方面的因素。大量研究表明，病毒感染的不同阶段不同病毒通过不同方式激活宿主细胞DNA损伤应答[5]。病毒感染导致DNA损伤的机制主要包括几个方面：2.1过度增殖某些致癌

5、病毒的复制必然导致细胞增殖，它们感染静止细胞使其重新进入细胞周期为其复制创造条件。这类病毒诱导的细胞异常增殖导致复制压力增加，类似于细胞癌基因激活作用，将导致DDR激活【6-10】。某些小DNA病毒通过拮抗转录抑制性的Rb蛋白从而促进E2F介导的细胞增殖。E2F的过度活化可激活ATM依赖的DDR，从而抑制细胞生长【6,7】。人乳头瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）的E7蛋白和猴病毒（simianvirus40，SV40）大T抗原直接作用于Rb，阻断Rb与E2F的相互作用，游离E2

6、F促进S期细胞DNA复制【8】。最近研究还发现，HPVE6和E7蛋白过表达导致原代角质细胞复制压力增加，提示E7介导的Rb拮抗作用可导致细胞DNA复制起始失控，进一步导致DNA损伤增加，可能与宫颈癌发生有关【9】。另外，Boichuk等发现SV40大T抗原能激活ATM介导的DDR【10】。EBV(Epstein-Barrvirus)体外感染人B细胞能短暂激活ATM介导的DDR。EBV能模拟体内B细胞淋巴瘤形成的生理刺激及存活信号导致培养的原代人B细胞永生化。近期研究显示，在EBV感染的原代B细胞中，早

7、期癌蛋白表达导致细胞过度增殖和ATM及其下游DDR激活【11】。有趣的是，感染早期抑制ATM及下游激酶Chk2能极大地增加转化效率，说明DDR能阻断EBV感染早期的异常细胞增殖。EBV导致的DDR激活与病毒转录活化因子EBNA2有关，EBNA2转录抑制因子EBNA3C活化后，EBNA2和DDR活性均减弱；另一方面，遗传缺失EBNA3C会导致细胞增殖失控并且ATM高度活化【11】。 γ疱疹病毒（γ-herpesvirus）和卡波济肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi'ssarcoma-associatedhe

8、rpesvirus，KSHV）也参与了DDR信号通路激活。KSHV感染的B细胞和内皮细胞促进原发性渗出性淋巴瘤和KS两种艾滋病患者常见肿瘤的发展【12】。Koopal等发现，KSHV感染永生化的内皮细胞会导致ATM信号通路激活。而单独表达KSHV潜伏感染病毒蛋白cyclinD同源异构体(v-cyclin)也能激活ATM。与EBV相似，KS早期损伤中DDR激活也可能是由细胞过度增殖造成的【13】。乙肝病毒（HepatitisBvirus，HBV）通过HBx