抗生素的发酵生产

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1、抗生素的发酵法生产摘要：对马杜霉素，螺旋霉素，农用抗真菌素的发酵生产，确定其最佳的发酵条件，并且对其各自发酵工艺进行比较，深入的了解用发酵法产抗生素的原理及方法。关键词：马杜霉素螺旋霉素农用抗真菌素发酵生产引言采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分，其中抗牛素是我国医药生产的大宗产品，随着基因工程技术的进展，基因工程药的比例逐渐增大。但抗生素在国计民生中所起的作用是能完全替代的。特别是西方同家出于能源和环保的考虑，转产生产高附加值的药物，留出厂抗生素的市场空间，为我国的抗生素生产发展提供了机遇，作为一个发展中的国家，可以说在相当长时间内

2、，我国抗生素生产在整个医药产品巾仍占很大的比例，因此抗生素类发酵过程优化技术研究对医药行业的生产具有重要的经济和社会意义。抗生素发酵过程优化研究中主要存在的问题长期以来为提高抗生素发酵水平，把注意力主要放在菌种筛选与改造，或从国外引进菌株。近年来，随着现代牛物技术的日益发展，尤其是基因工程和代谢1：程技术的发展，已经取得了引入注目的效果，主要有：(1)将生物合成途径中关键酶基因克隆来改良现有抗生素生产菌种；(2)将抗生素生物合成产生副产物的酶基因敲除，以提高产生抗生素的能力；(3)克隆外源基因以改良原菌种的发酵生理特性；(4)克隆外源抗生素合成基

3、因簇来合成新的抗牛素等，但是在通过各种方法得到一个高产菌株后，在实际发酵操作时，往往忽视厂生物反应器中上程问题所必须加以考虑的工艺变化和过程优化。随后的逐级放大与优化基本上是以最佳工艺控制点为依据，采用人工经验为主的静态操作，在方法上基本以正交试验为基础。因此，发酵过程优化与放大始终是生化上程中一个复杂问题的两个侧面，人们从不同的角度进行研究。此外，随着计赞机技术的迅速发展，各抗生素发酵工厂已普遍采用计算机在线控制，主要在补料操作上采用杯式流加技术，基本上满足了抗生素工业发酵生产上所需要的高精度控制补料速率问题，对提高发酵效价起了重要作用。但由于

4、对抗生素发酵过程的认识不能深入，对操作条件变化的适应能力差，为此，许多抗生素发酵工厂在生产罐上义进一步配置了溶氧电极、DH电板，甚至排气氧和二氧化碳浓度测量。但对测量参数及其变化的意义缺乏理解．由于以动力学研究为根据的反应器设计原理的局限性，不能深入解释。例如发酵过程溶氧变化意味着什么?是基因水平，细胞水平，还是反应器工程水平问题。大多仅停留在经验法则，缺乏过程分析的理论指导，因此，计算机控制只能解决批间操作的不稳定问题，对发酵获得的高效价批号不能总结，一个新品种的投产仍需很长时期，实际效果不明显。因此，在综合各种检测参数的基础上，提出发酵过程的

5、优化控制理论，切实可行地解决工业生产中实际问题就成为当前业发酵迫切需要解决的重要课题。以下主要介绍了几种抗生素的发酵生产的过程。1.马杜霉素发酵生产的过程马杜霉素是一种聚醚类离子载体型抗生素，由马杜霉拉放线菌(Actinomadurayumaensis)产生。一般都以铵盐的形式存在，也称马杜霉素铵，其分子式为C47H83O17N，结构式如图所示，主要用作抗球虫药物。马杜霉素是聚醚类抗生素中效力最强的离子载体型抗球虫剂，可有效地控制多种致病性艾美耳球虫。马杜霉素的特殊分子结构使其能特异性地与钠、钾、钙、镁等阳离子结合成脂溶性的络合物，协助这些阳离子

6、通过细胞膜大量进入球虫体内，从而破坏了细胞内外离子的正常平衡和移动能力，对跨膜运输的糖、氨基酸、有机酸等的通透性以及离子特异性蛋白质与核酸的机能均产生影响，导致球虫体内新陈代谢紊乱，不能正常增殖。与此同时，大量离子的进入使细胞内外形成了明显的渗透压差，为了平衡渗透压，大量水分进入球虫细胞内，最终导致虫体膨胀破裂而死。1.1材料与方法1.1.1菌种马杜霉拉放线菌，为本实验室保存的改良菌株。1.1.2培养基伊莫松琼脂培养基(g/L)：葡萄糖10，蛋白胨4，酵母膏1,牛肉浸膏4，NaCl2.5，琼脂20，培养基初始pH值7.0。液体种子培养基(g/L)

7、：葡萄糖30，豆饼粉8，玉米浆8，NaCl3，CaC031，初始pH值7.0。分批发酵培养基(g/L)：葡萄糖80，豆饼粉14，玉米浆14，NaCl3，CaC031，K2HP030.3，Fe2(S04)30.1，初始值pH6.6；补料分批发酵初始培养基(g/L)：葡萄糖40，豆饼粉7，玉米浆7，NaCl3，CaC03l，K2HP030.3，Fe2(S04)30.1，初始pH为6.6。补料培养基(g/L)：葡萄糖200，豆饼粉35，玉米浆35，pH6.6。1.2马杜霉素发酵工艺1.2.1种子培养从-20℃下保藏的甘油管菌种接种到平板伊莫松琼脂培养基

8、上，32℃培养3-4d，活化后移入液体种子培养基中，32℃、200r·min-1条件下振荡培养2-3d，制成液体种子。1.2.2分批发酵