南华大学 药物化学第五章-消化系统药物

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1、1药物化学MedicinalChemistry2第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents第一节抗溃疡药第二节镇吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物根据临床治疗目的：3掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途了解西咪替丁的合成路线学习要求:第一节抗溃疡药(Anti-ulcerAgents)4发病原因：★消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。★发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。

2、抗溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸的分泌或保护胃黏膜来起作用的。5根据胃酸分泌机制：抑制攻击因子的药物:中和过量胃酸的抗酸药抑制胃酸分泌的抗胆碱能药H2-受体拮抗剂-西咪替丁◆抗胃泌素药质子泵抑制剂-奥美拉唑◆加强保护因子的药物:粘膜保护药6各类抗胃溃疡药物一、抗酸药7各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂8各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药–枸椽酸铋钾–硫糖铝9各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物–长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根

3、除该菌可治疗消化性溃疡10电镜下幽门螺杆菌11幽门螺旋杆菌这一重大发现是现代消化疾病研究领域中的里程碑事件澳大利亚科学家Marshall和Warren获得2005年度诺贝尔医学奖12抗微生物药物13胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图：ss141.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向胃腔，与从胃腔进

4、入胞浆的K+交换，H+与从顶端膜转运至胃腔的Cl-形成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸的过程：15☆组胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。☆H+/K+-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。16H2-受体拮抗剂咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）：噻唑类（第三代）：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁一、H2-受体拮抗剂17法莫替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁呋喃类噻唑类咪唑类西咪替丁

5、18结构与命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍代表药物西咪替丁19发现组胺的作用–在20世纪40年代，发现–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节20抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应–抗过敏疾病–(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用21H1受体和H2受体人们猜想：–存在组胺受体的两个亚型H2受体–可能在胃壁细胞存在–与胃酸分泌有关22开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物–抗胃溃

6、疡23组胺的结构改造从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分可变部分2425发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nα胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想26第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲–拮抗作用较Nα胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效27动态构效分析方法28咪丁硫脲的结构分析组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）29咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少两者占优势的质点各不相同30研究方向假设：–如果拮抗剂的优势质点与组

7、胺的相同，则拮抗作用可能增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量31甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基–使环上电子云密度增加32甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求33甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到–肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止34西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰