阿尔茨海默症中aβ毒性机制探究进展

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1、阿尔茨海默症中Aβ毒性机制探究进展[摘要]阿尔茨海默症为常见的中枢神经系统退行性疾病，临床表现为进行性认知功能障碍。Aβ的神经毒性作用在AD的形成过程中起着重要作用，但其机制相当复杂。本文对近十年来Aβ在AD中的毒性机制进行了综述。[关键词]Aβ；AD；毒性机制[中图分类号]R741.02[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2009）05（a）-023-02阿尔茨海默症(alzheimer’sdisease，AD)，俗称老年痴呆症，是一种在正常意识状态下，丧失智能能力的表现疾病，为常见的中枢神经系统退行性疾病。随着全球人口老龄化的程度加快，AD等神经退行性疾病在

2、老年人中的发病率居高不下，给社会和家庭带来了沉重的负担。据统计，目前全世界老年性痴呆发病人数高达1200万。在美国，该病已成为仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第四大杀手。我国的调查数据表明，目前北京市65岁以上老年人AD患病率为4.2%，调查还显示，老年性痴呆（AD）患病率每5年约增长一倍，如70～75岁患病率约为5.3%，76～80岁为11%，80岁以上高达22%。西安、成都、沈阳等地的情况与北京类似。AD主要临床表现为进行性认知功能障碍(cognitiveimpairment,9CI)，而后发展为痴呆(dementia)，最终导致生活自理能力完全丧失。AD的病理性改变表现

3、在两方面：脑内出现老年斑(senileplaque,SP)和神经纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)，并伴有突触和神经元缺失。AD的发病机制有多种学说，其中β淀粉样蛋白(amyloidproteinβ,Aβ)级联假说最受关注。此学说认为Aβ的聚集在AD的发生、发展过程中起核心作用，并通过多种途径和机制触发和诱导了神经元的变性，最终引起痴呆。不少学者认为可溶性Aβ老化聚集成不溶性Aβ(聚集态Aβ)才具有神经毒性。近年来，有关AD中Aβ的神经毒性机制主要体现在以下几个方面：1对神经细胞凋亡的影响1.1对凋亡相关基因的调控bcl-2家族在神经细胞的凋亡

4、调控程序中是一个不可缺少的体系。bax/bcl-2组成一个平衡体系，bax过剩，细胞凋亡加速，bcl-2过多则细胞凋亡被抑制。HolsingerRM[1]的实验表明Aβ可导致神经干细胞的细胞毒性增加，细胞膜完整性降低，bcl-2表达下调，bax表达上调。ParadisE等[2]和高曲文等[3]的体外实验也证明了这点。提示bax的高表达可能参与脑内Aβ的致凋亡作用，推测Aβ可能通过促进bax的表达进而改变bax/bcl-2之间的平衡，促使神经元凋亡。91.2与淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)的联系APP是一种广泛存在于全身组织细胞、具有

5、膜受体蛋白样的跨膜糖蛋白。正常状态下，APP的主要代谢途径是α分泌途径，APP在α分泌酶和γ分泌酶的先后作用下，最终生成具有神经营养作用的可溶性sAPPα和P3。AD患者的α分泌酶受到抑制，β分泌途径为主要途径，生成产物为sAPPβ和不溶性的Aβ。现在的研究表明，APP还可被caspase酶剪切，其蛋白水解产物聚集形成Aβ，Aβ的积累又可进一步诱导caspase的激活，Caspase-3是细胞凋亡的效应器，也是细胞凋亡蛋白级联反应的必经之路。Manchin-NjockC[4]揭示，Caspase-3对APP的剪切，破坏了细胞内APP的正常代谢进程，向着生成Aβ的方向进行，A

6、β刺激和活化凋亡通路中的上游caspase，经酶级联放大反应激活caspase-3，加速APP的水解、Aβ的生成和聚集，促进神经细胞凋亡。1.3其他Aβ引起实验模型中的神经元凋亡还可能有以下途径，如通过作用于Ca2+、K+通道，或者通过三磷酸肌醇介导引起细胞内Ca2+升高；亦有报道说Aβ自身即可以形成Ca2+通道或增加膜通透性使胞内Ca2+增加。此外，还可作为低亲和力神经营养因子(neurotrophicfactor,NTF)受体p75NTR9的配体，与之结合诱导神经元凋亡。2激活胶质细胞诱发炎症级联反应AD除了具有大脑皮质萎缩、神经元缺失、神经纤维缠结、SP和脑血管AIS

7、沉积的病理特征以外，还伴随着一个缓慢的炎症病理改变过程。AD患者脑内的老年斑是以淀粉样蛋白为核心，外围为变性的轴突或树突及激活的小胶质细胞。激活的小胶质细胞形态改变的同时，伴随着细胞表面受体的上调，包括主要组织相容性复合体(MHC-Ⅱ)和补体受体，还可分泌一系列的促炎因子，包括TNF-α，IL-1β，IL-6，补体C3等。Aβ可能通过持续激活小胶质细胞，将正常情况下的急性反应变为慢性的炎症损伤。大量的在体、原位及离体研究结果均提示，Aβ与小胶质细胞可以形成恶性循环，即Aβ沉积吸引小胶质细胞，小胶质细胞的CD36接受