阿维菌素生产研究发展

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1、阿维菌素生产研究发展摘要：本文介绍了阿维菌素的菌株诱变、培养及生产工艺，分析了国内阿维菌素的生产现状、应用和前景。关键词：阿维菌素、生产情况、研究情况及未来发展前景中途分类号：TQ459阿维菌素，英文名称Avermectins，是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中灰色链霉菌Streptomycesavermitilis发酵产生。天然Avermectins中含有8个组分，主要有4种即A1a、A2a、B1a和B2a，其总含量≥80%；对应的4个比例

2、较小的同系物是A1b、A2b、B1b和B2b，其总含量≤20%。我国20世纪80年代末由上海市农药研究所开发的从广东揭阳土壤中分离筛选得到7051菌株，后经鉴定证明该菌株与S.avermitilisMa-8460相似，与avermectin的化学结构相同。1993年北京农业大学新技术开发总公司立项研究并生产开发此药。Avermectin是一种新型抗生素类，具有结构新颖、农畜两用的特点。1．阿维菌素国内外发展概述阿维菌素是1975年日本北里研究所从日本静岗县的一个土壤样品中分离得到的，研究人员发现这种菌株的发酵液具有很高的驱肠

3、道寄生虫活性，后来这种菌株被送到美国默克公司做进一步研究。1976年，美国默克公司组织100多位科研人员开始研发，科学家分出这组具有驱虫活性的物质，并将其命名为Avermectin。当时默克公司的原始菌株的发酵单位只有9mg/L，原始菌株经紫外线诱变，从中筛选出一株突变株，发酵单位可达500mg/L。1981年阿维菌素作为兽药投入市场。1985年阿维菌素作为农药投入市场。之后以阿维菌素为原料药的新药相继被开发出来并投入市场，让美国默克公司赚了不少钱。自阿维菌素及其系列产品上市以来，世界各国科学家及研究人员都认为它的发现及应用

4、是继青霉素以来抗生素科学对人类的又一巨大贡献，并认定阿维菌素的出现和发展对全世界的农牧业生产起了巨大作用。在我国，上海农药研究所、北京农业大学等单位对阿维菌素进行了大量研究。1993年北京农业大学农兽药研究室开始阿维菌素的工业化研究工作。1994年，我国第一个阿维菌素产品--北农爱福丁(生物杀虫杀螨剂)在京农公司诞生，这是我国完成的阿维菌素从微药到制剂的第一个高科技产品。1995年，“阿福丁”在京农公司研制成功，包括注射液、片剂、粉剂等在内的4个产品均获准产文号。这是我国自行研制最先问世的阿维菌素兽药用产品。京农公司已研制开

5、发阿维菌素及系列农兽药产品41个，其中16个产品通过了农业部的鉴定，并获准产文号，已投放市场，为我国生物农药开发应用，为农牧业发展做出了重要贡献。2菌株的改造在工业生产中，阿维菌素菌株的优劣对生产有很重要的影响。阿维菌素原始菌株发酵单位非常低，最先发现的菌株MA-4680的发酵单位只有9ug/ml,经改变发酵条件后有较大的提高，但也仅为120ug/ml,不适合大规模发酵生产。该菌株经过紫外线诱变，从中选出一株诱变株，发酵单位可达到500ug/ml，相比原始菌株有了长足的提高。冯军等通过对原始菌株进行紫外线诱变，得到一株耐链霉

6、素的突变株，发酵单位提高了1.6倍。另一突变株发酵单位提高了2.5倍；再采用亚硝基胍进行诱变，发酵效价提高了1.6倍。并且发酵产物中的Bla和Blb的比之由原来的8提高到20.于秀莲等在亚硝基胍诱变过程中加入质量浓度为1g/L的阿维菌素时，取得最佳诱变效果，正变率达到13.3%。增加阿维菌素质量浓度则孢子的死亡率增加，正变率降低，负变率增加；当质量浓度达到3g/L时，正变率为零；以含甲硫氨酸质量浓度为1g/L的分离培养基作为定向筛选的平板，得到的突变株产B组分含量显著提高；阎浩林等对原始菌株进行紫外诱变，得到一株突变株，发酵

7、单位较原始菌株提高10倍，对此菌株再进行亚硝酸诱变和亚硝基胍诱变，在含有L-异亮氨酸的平板上进行连续筛选，得到突变菌株较原始菌株发酵单位提高100倍以上，通过比较，从诱变后的正变率看，亚硝酸的诱变效果最好，亚硝基胍和紫外线次之。攸德伟等在对菌株进行紫外线诱变中发现，当紫外线照射使菌株致死率为90%时，能取得较好诱变效果的几率较大；在用亚硝基胍诱变时，缓冲体系PH为6.0时效果最好；将孢子在亚硝基胍溶液中进行紫外线照射，效果好于单一的诱变剂。任超等采用紫外线和诱变剂氯化锂、亚硝基胍并结合甲硫氨酸诱导筛选，与出发菌株相比可以获得

8、阿维霉素总效价及Bla组分显著提高的菌株。采用紫外线诱变和化学诱变能使菌株的发酵单位提高，但由于一些因素如紫外线诱变可能使很多菌株被杀死、B1成分的含量不高，或Bla和Blb的比值偏低等，故在原来的基础上又提出了一些改进和一些新的方法。宋渊等采用高频电子流诱变，得到发酵单位高于原始菌株的突