灭菌 验证和确认的要求

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1、灭菌–验证和确认的要求MrsRobynIsaacson1Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009灭菌–概述目标讨论“无菌”的定义简要地阐述灭菌的方法以湿热灭菌为例，阐述灭菌过程/程序验证需要采用的方法灭菌的日常监控及控制对其它灭菌法特殊问题的综述性讨论2Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,Novemb

2、er2009无菌产品–概述有些药品必须是无菌的注射剂、眼用制剂、灌洗液、血液透析有二类无菌药品最终灭菌产品（可在其最终容器中灭菌的产品）不能最终灭菌且须以无菌制造工艺生产的产品3Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009灭菌–概述“无菌”的定义是什么?没有微生物实际上，无法证明绝对没有微生物的说法将无菌定义为污染品的概率为百万分之一(10-6)这也就是无菌保证水平SterilityAssuranceLevel(SA

3、L)微生物的杀灭遵循对数规则4Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009“无菌”的定义MICROBIALINACTIVATIONNt=Noe-kt020040060080010001200TimeNoofsurvivingorganisms-2.00-1.50-1.00-0.500.000.501.001.502.002.503.003.50NoremainingLogNoremainingNoremaining1

4、0003681355018721000LogNoremaining3.002.572.131.701.260.830.39-0.04-0.47-0.91-1.34012345678910微生物的灭活微生物存活数微生物残存数微生物残存数的对数5Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009“无菌”的定义D值–使微生物下降一个对数单位(杀灭90%)所需的时间或剂量D-Value用“D值”来表示微生物的耐热性/耐受性6Man

5、ufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009“无菌”的定义一个灭菌程序/过程必须赋予（产品）百万分之一的无菌保证水平(10-6)百万分之一（10-6）是无法测试的灭菌过程将微生物降低至零，加上一个安全因子，使微生物再获得6个对数单位的下降值，这样就达到了所需的无菌保证水平7Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,N

6、ovember2009“无菌”的定义举例初始菌的污染水平(生物负荷)为100时，灭菌过程必须使活菌下降8个对数单位这需要8个D值（如微生物的D为2分钟，则8x2=16分钟），才能使微生物下降8个对数单位，无菌保证水平达到10-6)(Z点)8Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009灭菌–概述常用的灭菌方法湿热灭菌干热灭菌气体灭菌(环氧乙烷-Ethyleneoxide)辐射灭菌(伽马/Gamma或电子流)过滤其它–紫

7、外,蒸汽和甲醛过氧化氢9Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009湿热灭菌饱和蒸汽常用程序：121℃，15分钟134℃，3分钟可采用其它较低温度和较长时间的程序（如115℃30分钟）这些方法可用于：水性注射剂，眼用制剂、灌洗液、血液透析剂和无菌制造工艺中采用的设备的灭菌10Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanji

8、ng,November2009湿热灭菌不适用于非水性/干粉类制剂的灭菌它是灭菌的首选方法11Manufactureofsterilemedicines