c反应蛋白及其基因多态性及冠心病探究进展

《c反应蛋白及其基因多态性及冠心病探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

C反应蛋白及其基因多态性及冠心病探究进展(南华大学附属第二医院心内科湖南衡阳421001)��［中图分类号］R541.4［文献标识码］A［文章编号］1672-4208(2008)21-0056-02C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）是一种急性时相反应蛋白，是血液中的一种炎性标志物，1930年发现其能与肺炎球菌C多糖起沉淀反应故而得名。人类CRP由肝脏产生，急性期浓度可升高上千倍。此外，CRP具有反应快、增量大、恢复下降也快，能关联疾病活动性，受影响因素(红细胞、脂质和年龄、免疫状况、药物等)小的特点。�1CRP的组成和生物学功能�CRP由5个完全相同的非糖基化的亚单位非共价联结，每个亚单位相对分子质量118×103，由206个氨基酸残基组成。CRP基因位于1号染色体长臂上，基因组长2.510 KB，有2个外显子，中间由1个内含子隔开，编码206个氨基酸残基，由五个相同的亚基依靠非共价键形成的环状五聚体。CRP主要的生物学特性有：（1）可识别外来物质，激活补体系统。补体系统的激活是与动脉粥样硬化相关的慢性炎症过程的一个重要组成部分。（2）具有重要的免疫调节作用，导致淋巴细胞活化、增生、促进淋巴因子生长、增强条理作用，增强吞噬细胞吞噬作用，刺激单核细胞表面的组织因子表达，该组织因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加会加速局部血栓的形成。（3）与血小板激活因子（RAF）结合，抑制血小板的聚集和释放反应，还能妨碍血小板引起血块收缩[1]。（4）与染色体结合，消除坏死组织里的细胞DNA。因而，CRP不仅是反映炎症反应的指标，其本身还具有促进炎症反应及斑块破裂，甚至促发局部血栓形成的作用[2]。�2CRP与临床疾病的相关性�C反应蛋白在临床中应用广泛，是人类急性反应蛋白，在急慢性炎症反应中均起到了重要作用。炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的始终，从脂质沉积至冠心病事件的发生[3]。血浆C反应蛋白的测定值持续超过某个水平预示着冠心病事件，如心肌梗死（MI）或休克的发生[4-6]，使人们致力于应用C反应蛋白作为预示冠心病发病率的生物标记[7]，甚至被认为是心血管危险评估的“金标准”[8]。另外，C反应蛋白与自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎（RA）的病变严重程度有相关性。�3CRP及其基因多态性与动脉粥样硬化�10 动脉粥样硬化（AS）的特点是病变从动脉内膜开始，先后有脂质和复合糖类积聚、出血和血栓形成、纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变和钙化。目前认为炎症反应是AS的应答性反应，在冠状动脉损伤时期起保护作用，但当损伤持续存在时应答性反应则可能演变为过度的炎症，并促进斑块的形成[9]。动脉粥样硬化是脂质沉积的过程，也伴随着一个慢性炎症过程。因此，CRP在动脉粥样硬化致病过程中沉积在动脉壁内，与补体复合物和泡沫细胞共同存在。国外有研究报道，C反应蛋白能刺激内皮细胞分泌E-选择素、细胞间粘附分子、血管粘附分子、血小板趋化因子、白细胞介素6，调节动脉壁内多种细胞及循环中单核细胞的促进炎性因子分泌作用；并调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白（LDL），然后变为泡沫细胞；增强活性和扩大其他炎性介质的促炎性效应；从而促进血管内皮细胞增生、迁移、动脉内膜增厚，从而参与动脉硬化的发生发展过程[10-11]。目前，有大量证据显示C反应蛋白不同基因型携带者血清CRP水平有明显差异。赵磊等[12]对中国汉族人群CRP+1444C＞T多态性研究发现：正常个体中C＞T携带者CRP水平高于CC纯合子携带者。Suk等[13]也证实CRP+1059G＞C、内含子T＞C单核苷酸多态性与CRP水平相关。尚小明等[14]对CRP+1059G＞C基因多态性的研究则发现：不同基因型间CRP水平升高，差异有统计学意义。GG基因型CRP水平高于GC、CC型，冠状动脉狭窄程度与CRP基因型相关。�4CRP及其基因多态性与急性冠状动脉综合征� 10 急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是在冠状动脉粥样硬化斑块破裂基础上合并血栓形成而引起的一组严重的急性缺血性心脏病，临床上包括不稳定性心绞痛(UAP)、急性心肌梗死(AMI)和猝死。Nomoto等[15]研究结果表明，ACS组hs-CRP显著高于慢性冠状动脉疾病组和健康对照组(P＜0.0001)，说明炎症与ACS相关。Balistreri等[16]对高加索人的研究发现CRP+1059等位基因C携带者的CRP水平明显高于非等位基因C携带者，而CRP水平升高与心肌梗死相关。徐耕等[17]对222例中国汉族人群的研究发现：ACS组的CRP水平显著高于对照组，且冠状动脉3支病变和2支病变患者血清CRP水平亦均高于1支病变。(GC+CC)基因型的血清CRP水平显著低于GG基因型，ACS组和对照组CRP1059G/C基因型和等位基因的分布趋势相同，差异无统计学意义。�5CRP及其基因多态性与心房颤动�10 CRP是发生心房颤动（房颤）的重要独立危险因子。CRP能与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，进而可产生大量终末复合物C5B29，造成心肌细胞损伤。CRP可增强房颤患者心房的氧化损害并导致心房的结构改变，心房改变可导致复律后房颤早期高复发率[18]。有研究证明，CRP在心房颤动患者明显升高，其代表的炎症状态在心房颤动中的发生和持续中起一定作用。但目前在国内外关于C反应蛋白基因多态性与心房颤动有无关联尚无进一步的研究。�6CRP及其基因多态性与冠状动脉介入术�随着人们对冠心病炎症机制的进一步认识，越来越多的临床研究发现，血清炎症标志物可用于评价经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的心肌再灌注和再发心血管事件的危险。冠心病患者介入治疗前CRP水平是术后急性并发症和晚期主要不良心脏事件（MACE）的强预测因子，且独立于其它危险因子。一项研究[19]的4年结果显示，冠脉支架术前CRP水平明显与术后肌酸激酶同工酶峰值相关，从而影响到患者的长期预后。Yip等[20]进行的研究发现，测定冠脉支架置入术前的hs-CRP水平对于区分支架有无再狭窄的患者并无显著差异。但是术前或术后180天时的hs-CRP是非罪犯血管再次狭窄，需要行冠脉介入治疗的独立预测因子。汤立军等[21]研究发现：87例UAP患者PCI治疗后，CPR、肌钙蛋白Ｉ明显升高。CPR、肌钙蛋白Ｉ与冠脉病变的程度、球囊扩张的次数、压力、时间、支架置入数及合并症呈正相关。术前炎症反应越明显，介入术后的长期预后越差。而CRP水平受其基因的影响，研究发现遗传因素对血清CRP水平起了35%~40%的作用[22]。�7展望�10 目前关于CRP及其基因多态性与相关疾病的研究较多，但多处于初始阶段。我们期望其能在冠状动脉粥样硬化、房颤及经皮冠状动脉介入治疗方面发挥更重要的作用。�参考文献�[1]杨徐杭,汶医宁,魏敏慧,等.冠心病的危险因子-C反应蛋白释义[J].中医药学刊,2003,21(12):2109-2110.�[2]刘海波,高润霖,陈纪林,等.C-反应蛋白与冠心病患者冠状动脉斑块形态的关系[J].中国循环杂志,2002,17(2):130-132.�[3]RossR.Atherosclerosis:aninflammatorydisease[J].NEnglJMed,1999,340:115-126.�[4]RidkerPM,CushmanM,StampferMJ,etal.Inflammation,aspirin,andtheriskofcardiovasculardiseaseinapparentlyhealthymen[J].NEnglJMed,1997,336:973-979.�[5]TracyRP,LemaitreRN,PsatyBM,etal.RelationshipofC-reactiveproteintoriskofcardiovasculardiseaseintheelderly:resultsfromtheCardiovascularHealthStudyandtheRuralHealthPromotionProject[J].ArteriosclerThrombVascBiol,1997,17:1121-1127.�[6]DaneshJ,WheelerJG,HirschfieldGM,etal.C-reactiveproteinandothercirculatingmarkersof10 inflammationinthepredictionofcoronaryheartdisease[J].NEnglJMed,2004,350:1387-1397.�[7]PearsonTA,MensahGA,AlexanderRW,etal.Markersofinflammationandcardiovasculardisease,applicationtoclinicalandpublichealthpractice:astatementforhealthcareprofessionalsfromtheCentersforDiseaseControlandPreventionandtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2003,107:499-511.[8]王前,郑磊,曾方银,等.超敏C-反应蛋白的研究现状及临床应用[J].中华检验医学杂志,2004,27(8):542-544.�[9]YasojimaK,SchwabC,McGeerEG,etal.GenerationofC-reactiveProteinandcomplementcomponentsinatheroscleroticplaques[J].AmJPathol,2001,158(10):1039-1051.�[10]PasceriV,ChengJS,WillersonJT,etal.ModulationofC-reactiveprotein-mediatedmonocytechemoattractantprotein-1inductioninhumanendothelialcellsbyanti-atherosclerosisdrugs[J].Circulation,2001,103(21):2531-2534.�[11]PasceriV,WillersonJT,YehET.Direct10 proinflammatoryeffectofC-reactiveproteinonhumanendothelialcells[J].Circulation,2000,102(18):2165-2168.�[12]赵磊,周新,郑芳,等.冠心病患者C-反应蛋白+1444C/T基因多态性的研究[J].中国老年学杂志,2005,25(6):637-639.�[13]SukHJ,RidkerPM,CookNR,etal.RelationofpolymorphismwithintheC-reactiveproteingeneandplasmaCRPlevels[J].Atherosclerosis,2005,178(1):139-145.�[14]尚小明,赵宝春,戴秀华,等.不同类型炎症在冠心病发病中的意义-C反应蛋白水平与基因型分析[J].国外医学:内科学分册,2005,32(6):269-273.�[15]NomotoK,OguchiS,WatanabeI,etal.Involvementofinflammationinacutecoronarysyndromesassessedbylevelsofhigh-sensitivityC-reactiveprotein,matrixmetalloproteinase29andsolublevascular-celladhesionmolecule21[J].JCardiol,2003,42:201-206.�[16]BalistreriCR,VastoS,etal.Associationbetween+1059G/CCRPpolymorphismandacutemyocardialinfarctioninacohortofpatientsfrom10 Sicily:apilotstudy[J].AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,2006,1067:276-281.�[17]徐耕,金国栋,傅国胜,等.急性冠脉综合症患者CRP及其1059G/C基因多态性的研究[J].中华急诊医学杂志,2003,12(4):223-226.�[18]覃桂林,秦孺子.C-反应蛋白与心房颤动[J].中国分子心脏病学杂志,2005,5(4):613-615.�[19]ZairisMN,AmbroseJA,AmpartzidouO,etal.PreproceduralplasmaC-reactiveProteinlevels,postproceduralcreatinekinase-MBrelease,andlong-termPrognosisaftersuccessfulcoronarystenting[J].AmJCardiol,2005,95:386-390.�[20]YipHK,HungWC,YangCH,etal.Serumconcentrationsofhigh-sensitivityC-reactiveproteinpredictprogressivelyobstructivelesionsratherthanlaterestenosisinpatientswithunstableanginaundergoingcoronaryarterystenting[J].CircJ,2005,69:1202-1207.�[21]汤立军,王丹,邹�,等.不稳定型心绞痛患者介入治疗前后C-反应蛋白及肌钙蛋白I的变化及对预后的预测价值[J].中华实用内科学杂志,2007,29(4):591-594.�[22]PankowJS,FolsomAR,CushmanM,etal.10 Familialandgeneticdeterminantsofsystemicmarkersofinflammation:theNHLBIfamilyheartstudy[J].Atherosclerosis,2001,1549(3):681-689.�（收稿日期：2008-09-08）10