计算机辅助药物设计

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1、1.计算机辅助设计(computeraideddesign,CAD)将计算机的数据计算、存储、图形处理等各种技术应用到各种设计领域中，节省了大量的人力、物力，且易于发挥设计师的智慧和创造力。2.现代药物研究的阶段20世纪40~60年代，主要药物研究是从大量合成的化合物或天然产物中筛选药物，一般的概率是从几万个化合物中筛选出一个药物。20世纪70~80年代，随着受体生物化学及计算机辅助药物设计的发展，除了随机筛选外，逐步向比较理性有效的方式寻找先导化合物。如开展基于作用机理及基于受体及靶酶结构的药物设计。20世纪90年代~现在，药

2、物研究主要依赖于分子生物学特别是基因组学、蛋白质组学、组合化学、高通量筛选及生物信息学进行药物设计。3.概念：基因组(genome)，即单倍体染色体上的全套基因，为生命体遗传信息传递的结构和功能单位，决定了发育、生殖、生长、疾病、衰老和死亡等所有生命现象。蛋白质组学(proteomics)是一门研究细胞内全部蛋白质的组成及其活动规律的学科，它从整体的蛋白质水平上，在贴近生命活动的层次上来探讨和揭示生命活动的规律和重要生理、病理现象的本质。组合化学(combinatorialchemistry,简写为CombiChem)是利用组合

3、论的思想和理论，将构建块通过化学合成、生物合成等手段，平行或交叉地、系统地、反复地共价连接，产生分子多样性的大量化合物群体，不需确证单一化合物的结构而是建立有序排列的组合化学库(combinatoriallibrary)，并进行优化选择的方法学与技术。高通量筛选(Highthroughputscreening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数

4、据库支持整体系运转的技术体系。生物信息学是利用计算机技术、信息科学、生物知识处理、收集、存储、分析、关联生物数据并建立相关的模型，认识数据的生物意义，同时发展计算方法解决生物学问题。新药是指新剂型和新配方之外的，在结构上、作用性质上或治疗学上具有新颖性的新化学实体（newchemicalentities，NCEs）。新药须具有有效性，安全性，可空性。新药研究大致分为新药发现新药临床前研究新药临床研究与应用3个主要阶段药物发现的主要途径：1药物的偶然发现与随机筛选2天然有效成分作为先导化合物;天然化合物的多样性和生物有效性赋予一些

5、独特类型结构的化合物独特的生物和药理活性。青蒿→青蒿素3已有药物作为先导化合物;以现有的临床曾经使用或正在使用的药物为基础，改造发展为另一类新药。非那西丁→扑热息痛4组合化学方法产生先导化合物;通过组合化学合成技术，同步合成大批量（数十万个甚至数十亿个）化合物，以群集筛选和高通量筛选技术，对化合物同步地在原位作自动筛选，寻找具有生物活性的先导化合物。五味子丙素→联苯双酯5合理药物设计;是基于对疾病过程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设计出对该疾病有治疗作用的药物分子，同时从药物结构出发，设计

6、出药效学和药动学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从而引导设计走向合理化。由此设计出的药物往往活性强，作用专一，副作用较低，故称之为合理药物设计。合理药物设计是基于对疾病过程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设计出对该疾病有治疗作用的药物分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药动学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从而引导设计走向合理化。由此设计出的药物往往活性强，作用专一，副作用较低，故称之为合理药物设计。6先导化合物的优化；电子等排体模仿药物（me-toodrug）前药软药受体概念的基本

7、特征：1受体具有识别特异性配基的能力；2能与配基产生化学结构和空间结构互补的结合且具有亲和性、特异性、饱和性和可逆性；3配基与受体结合引发内在活性，根据所产生的生物效应可分为激动剂和拮抗剂。药物受体相互作用力的类型共价键，范德华力，氢键，疏水键，静电作用，电荷转移，螯合作用QSAR：定量地描述化合物的结构和化学参数、物理参数、化学性质、生物活性。以统计学方法分析处理，以计算机作辅助，可以建立精确的结构和生物活性的相关关系，以此作指导，进行结构优化，设计出新的化合物分子。药物的化学结构与生物活性的关系，简称构效关系（structu

8、re-activityrelationships,SAR）1.二维化学信息管理软件公司内部软件：普强公司：COUSIN（被辉瑞公司收购）ICI多乐士：CROSINPfizer辉瑞公司：SOCRATES商业化软件：MDL:MACCS-II（美）Questel：DA