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1、趋化因子SDF-1及受体CXCR4研究进展第23卷第1期2OO6年2月生物学杂志JOURNALOFBIOLOGYVo1.23No.1Feb,2006趋化因子SDF一1及受体CXCR4研究进展储子彦,陈晓萍,方晶晶(浙江工业大学生物与环境工程学院,杭州I310014)摘要:趋化因子(chenmklne)是一类一级结构相似,以对白细胞等多种细胞具有趋化定向运动作用为特征的小分子蛋白.功能研究表明,趋化因子在胚胎发育,血管生成,炎症,肿瘤,史滋病等机体多种生理和病理过程中发挥重要作用,部分趋化因子的衍生
2、物或抑制物具有潜在的临床应用前景.不久的将来,趋化因子及其受体可能成为疾病治疗的分子靶点.关键词:趋化因子;SDF一1;CXCR4中图分类号:4文献标识码:A文章编号:1008—9632(2006)Oi一0011—03趋化因子是一类重要的免疫调节因子,直接引导自细胞,包括多种免疫活性细胞进行有方向性迁移,不仅能精确地调节免疫系统的反应,还对组织,器官形成,造血系统功能有调节作用.1趋化因子与受体的结构趋化因子分子结构中有4个保守的半胱氨酸,形成2对二硫键,可分成4个亚类:(1)CC亚类,2对二硫键
3、间无其它氨基酸间隔;(2)CXC亚类,间隔1个氨基酸;(3)Cx3C亚类,间隔3个氨基酸;(4)C亚类,仅有1对二硫键.SDF一1(stromalcell—derivedfactor1)基质细胞来源因子,属于趋化因子CXC亚家族,编码区含267bp,编码89个氨基酸残基多肽.CXCR4为SDF一1受体,高度保守,a螺旋跨膜7次,由352个氨基酸组成,在人体内,编码基因位于人染色体2q21,有一个胞外N端,3个胞内环,3个胞外环和1个胞内C端,SDF—l与CXCR4的N端结合,并与CX—CR4和第二
4、胞外环ECI_2(secondextracelluarloop)相互作用才能启动下游信号通路.2SDF一1/CXCR4生物学意义2.1与HW病毒感染的关系CXCR4为嗜T细胞性SI株辅助受体,能与CD4协同作用,参与CD4抗原与HW表面糖蛋白gpl20结合介导病毒吸附侵入的过程,CXCR4的N端结构参与病毒结合,有多个CXCR4结构域特别是第二细胞外环结构能与HⅣ相互作用.趋化因子与受体的结合能阻断受体与HⅣ的结合位点防治HⅣ进入细胞,同时趋化因子对受体的封闭和下调作用也成为一个有效的防治手段,故
5、趋化因子及其衍生物是辅助受体拮抗剂主要成分之一.Fig1Representationof313modelforSDF—ld(NMR}围1SDF一1n的3D模型除了SDF一1的衍生物,还发现CXCR4的其他抑制剂,如:AMD一3100通过与CXCR4的第二膜外环的负电荷区域结合,成为迄今为止与CXCR4结合最有效的非肽类抑制剂.2.2与造血细胞的关系2.2.1SDF一1对造血于/祖细胞增殖和分化的影响Lataillade等【J采用无血清培养基在CD34细胞体外培养中发现,SDF—la对造血干细胞有刺
6、激其增殖的作用,并且与其他造血细胞生长因子(HCF)如干细胞因子(SCF)及白介素一3(IL一3)有协调作用,它还能促进更多的CD34细胞进入细胞周期,使s期和C2期/M期细胞明显多于对照组.2.2.2SDF一1介导造血干/祖细胞的动员过程研究表明,G—SCF动员外周血时,多种蛋白水解酶作用于胞外基质,粘附因子,细胞因子及趋化因子解除细胞与细胞之间形成的紧密结合,促进造血干细胞收稿日期:2005—05—08;修回日期:2005—08—04作者简介:储子彦(1982一),女,汉族,本科生;通讯作者:
7、陈晓萍(1961一),女.汉族,副教授,博士,研究方向为趋化因子作用的分子机制,E—mail:ch)66@yaIl00.corn.cn.基金项目:国家人事部留学择优基金和浙江省教育厅基金资助项目,项目号~20040586第23卷第1期2006年2月生物学杂志JOURNALOFBIOLOGYVo1.23No.1Feb,2006跨越内皮细胞的转运[21,裂解SDF一1及HSC表面的CXCR4的N端,使HSC失去对SDF一1的趋化作用.骨髓动员的鼠中,骨髓SDF一1浓度会下降,直接导致体内丝氨酸蛋白酶的
8、积累,后者直接引起骨髓造血干/祖细胞的动员[3l.Fig2Cartoonrepresentationof3DmodelforCXCR4receptor图2CXCR4的3D模型图2.2.3对造血干/祖细胞的归巢的影响2.2.3.1SDF一1/CXCR4介导造血干/祖细胞的趋化转移效应来源于骨髓,脐血,动员外周血中的CD34造血干细胞表面表达SDF一1受体CXCR4,而骨髓基质表达的SDF一1能特异对CXCR4产生趋化作用【.因此表达CXCR4的造血干细胞就能够沿着SDF一1的浓度梯度
