干细胞治疗糖尿病的研究近况论文

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1、干细胞治疗糖尿病的研究近况论文.freelellitus，DM）患者约1.25亿（我国也已达4000万），预计2025年将达3亿［1］，已成为严重危害人类健康的重大疾病之一，特别是久病引发的多系统损害.freelCellBiol，1999）。在胰岛形成过程中，内胚层细胞形成许多小导管网，其末端膨大部分的细胞团发育为外分泌腺泡，与此同时，一些细胞群或细胞索不出现管腔，卷曲成团并与其他细胞索分离开，分散在腺泡之间，内含丰富的毛细血管网，最后发育成具有内分泌功能的胰岛。1.2胰岛细胞分化的调节Ferber［2］认为胚胎发育早期的信号源于脊索，后期的信号源于

2、间质，经诱导的胰管上皮细胞增殖分化形成胰岛细胞，但至今为止其诱导因素并无统一认识。PDX1:一种同源框转录因子（homeoboxtranˉscriptionfactor），即胰十二指肠同源异型盒基因（pa-ncreaticandduodenalhomeobox1），编码胰腺十二指肠同源框蛋白1，又称IPF-1、IDX-1、IUF-1。Lu（Lu，Endocrinology，1996）认为PDX1是胰腺发育及胰岛素基因转录表达的关键性转录因子，即决定于胰腺前体细胞向B、A、D细胞的分化。Mckinnon［3］认为PDX1对于肠内胚层背胰芽和腹胰芽的生长

3、、分化起重要作用。Dutta［4］认为早期胰腺表达的PDX-1对胰腺上皮的形成和分化是必需的。Gu［5］认为所有胰腺细胞均来源于PDX1表达的前体细胞，是最先发现的胰腺发育决定基因，随着胰腺发育PDX1的表达逐渐减弱，如缺失将导致胰腺无法形成。Docherty［6］的研究证实小鼠PDX1基因的纯合子缺失、突变会导致胰腺无法形成。ngn3:ngn3即神经元素3（neurogenin3），是胰腺发育过程中短暂表达的蛋白，可能是胰腺内分泌细胞系的定向因子，且在成熟胰岛中不存在。用PDX1启动子促进转基因小鼠中早期胰腺前体细胞中ngn3表达，会导致内分泌细胞

4、数增加，外分泌细胞数减少。ngn3缺失的纯合子小鼠中胰岛细胞和nestin+胰岛前体细胞在发育各阶段都缺失［6］。Lee［7］认为ngn3基因与胰岛分化有密切关系，因为ngn3基因缺陷小鼠不能表达胰岛其他特异性转录因子，包括islet1、PAX4、PAX6，而缺乏PAX6、NeuˉroD1、NKN6.1或NKX2.2的动物胰腺中表达ngn3，表明ngn3位于这些因子的上游，且对启动内分泌细胞分化必不可少，而分化后期关闭。Gasa［8］通过表达的腺病毒感染胰腺导管细胞，建立了体外调控分化模型，发现ngn3和NeuroD1活化胰岛分化的基因并不重叠，表明

5、这两个bHLH蛋白在胰岛发育活动中具有不同的功能。Mellitzer［9］通过将cDNA插入到前体细胞的3′端非翻译区，通过EYFP定位NGN-3表达，发现内分泌前体细胞在缺乏间充质信号刺激情况下，可在体外扩增，向内分泌细胞分化为其默认的途径。Leon［10］用抗新霉素基因筛选用含Nkx6.1前体基因质粒转染鼠胚胎干细胞。培养后用筛选Nkx6.1阳性细胞，发现这些细胞分泌胰岛素，注入糖尿病鼠体内可使其血糖恢复正常。Foxα2:内分泌的关键调控基因是forkhead基因Foxα2。Guo［11］诱导内胚层分化的研究发现，Foxα2可被Foxd3激活，而

6、被Oct4抑制。内胚层分化可通过抑制Oct4表达实现。Foxα2基因关键参与肺、肝、胰发育。缺乏Foxα2基因，鼠不能产生前、中肠内胚层（Ang，Cell，1994）。HNF:HNF4参与肝、肠、胰分化，缺失可致年轻人成熟期发病的糖尿病（Maturityonsetdiabetesmelliˉtusinyoung，MODY1）。HNF1α（TCF1）HNF4或Foxα2及Pdx-1双杂合缺失，导致β细胞功能缺陷，提示这些基因构成β细胞发育的基因网络（Yamagata，Nature，1996）。HNF6-/-鼠，腹胰发育缺陷及胆管发育异常，该基因需ngn

7、3激活（Yamagata，Nature，1996）。HNF6还激活Foxα2a基因。Pax:Pax-4和Pax-6同属Pax基因家族，其在胰腺内分泌细胞分化中起关键作用。Sosa（Sosa，Nature，1997）将Lac-Z插入到Pax基因中作标记，发现Pax-4失活的新生鼠经免疫组织化学法显示缺少β细胞和δ细胞，α细胞排列不规整。Pax-6缺失，α细胞缺如，而胰岛素和生长抑素分泌细胞却可出现（St-Onge，Nature，997）。由此推断出Pax-6是α细胞发育所必需，而非β、δ细胞发育所必需。Chiang［12］为分析单个胰腺细胞的转录模式，

8、改进了基于PCR的cDNA扩增方法，即将单个胰腺细胞中的cDNA与含有95个常见胰腺细胞表达基因的DNA芯片