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1、厚朴酚与和厚朴酚抗肿瘤作用研究进展论文.freelagnolol,MG)与和厚朴酚(honokiol,HK)是我国传统中药厚朴的两个主要活性成分,具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、肌肉松弛、降胆固醇和抗衰老等广泛的药理作用。笔者就MG与HK的抗肿瘤作用和作用机制的研究进展综述如下。1诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是在特定时空发生的、受机体严密调控的细胞自杀现象。选择性诱导细胞凋亡已成为治疗恶性肿瘤的基本策略。许多实验发现：MG和HK有诱导多种肿瘤细胞凋亡的作用。如：MG能诱导人鳞状细胞肺癌CH27细胞1、人HL-60细胞和白血病JurkatT细胞2、黑
2、色素瘤B16-BL6细胞、人结肠癌COLO-205和人肝细胞癌Hep-G2细胞3以及人宫颈癌HeLa细胞4的凋亡,作用呈时间和剂量依赖性,而并不诱导中性粒细胞和外周血单核细胞的凋亡2,对人正常胚肺HEL299细胞的细胞毒作用弱于HeLa细胞4。HK能诱导人淋巴样白血病Molt4B细胞株5、CH27细胞6、慢性B淋巴细胞性白血病(B-CLL)细胞7和人结直肠癌RKO细胞株8凋亡,作用呈剂量和时间依赖性,对B-CLL细胞的毒性大于正常的单核细胞7。caspase家族是一类半胱氨酸蛋白酶,能特异性裂解天冬氨酸后的蛋白残基,在细胞凋亡的信号传导
3、中起重要作用。迄今为止已发现14种caspase,其中7种和凋亡有关,分为两类：一类是上游或启动caspase(包括caspase-2,.freelmol/LMG24h能诱导B16-BL6、THP-1和HT-1080细胞凋亡(但对BAE细胞株无效),继而上调caspase-3和caspase-8活性9。100mmol/LMG上调caspase活性的作用可被caspase家族抑制剂z-VAD-fmk所抑制。提示MG肿瘤生长是通过激活caspase而诱导细胞凋亡起作用的。在MG诱导人HL-60细胞和白血病JurkatT细胞凋亡的实验中发现,
4、caspase-9、caspase-3和caspase-2被激活及聚ADP核糖聚合酶(PARP)蛋白分解性剪切。PARP,即poly(ADP-ribose)polymerase,在体外可以被多种caspase剪切,在体内是caspase-3的主要剪切对象。被剪切后的PARP失去其酶活力。PARP对于细胞的稳定和存活非常重要,PARP失去酶活力会加速细胞的不稳定。PARP剪切被认为是细胞凋亡的一个重要指标,也通常被认为是caspase-3激活的指标。caspase家族抑制剂和caspase-9选择性抑制剂能阻止MG诱导的细胞凋亡,casp
5、ase-3和caspase-2抑制剂能部分抑制凋亡2。在MG诱导人鳞状细胞肺癌CH27细胞凋亡实验中,MG能导致caspase-9、caspase-3和caspase-6的激活。用z-VAD-fmk预处理可显著抑制MG诱导的细胞凋亡1。caspase-3,-8,-9,-10抑制剂及caspase家族抑制剂可明显抑制MG诱导的人宫颈癌HeLa细胞凋亡。80μmol/LMG作用于HeLa细胞12h后caspase-3前体被降解,即产生活化的caspase-3；同时,caspase-3底物ICAD(inhibitorofcaspasedepe
6、ndentDNase)和PARP被剪切,进一步表明MG诱导的HeLa细胞凋亡时激活了caspase-3。caspase-3位于caspase级联反应的下游,是细胞死亡的执行者。caspase-8和-10的抑制剂对HeLa细胞凋亡的抑制作用表明死亡受体途径有可能参与这一过程4。在慢性B淋巴细胞性白血病患者原代培养细胞中,HK诱导的凋亡特征是caspase-3,-8和-9活化以及PARP剪切7。在HK处理的CH27细胞中还发现：caspase-3蛋白水解性活化和PARP剪切。caspase-3抑制剂z-DEVD-fmk和caspase家族抑
7、制剂z-VAD-fmk显著阻断HK诱导的凋亡6。以上这些结果证明：激活caspase是MG和HK诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制之一。在人多发性骨髓瘤(MM)细胞株和复发的难治性MM患者的肿瘤细胞中10,虽然HK触发caspase-3,-7,-8,-9的活化,但caspase家族抑制剂z-VAD-fmk并不能阻断HK诱导的细胞凋亡。HK可诱导线粒体释放凋亡诱导因子(AIF,一种非caspase依赖性凋亡实施者)。而且在HK诱导凋亡的SU-DHL4细胞株中,caspase-3和-8水平很低,提示HK除了caspase途径外还有和非caspase
8、依赖性途径参与了HK诱导细胞凋亡的过程。哺乳动物细胞凋亡主要有两条途径――死亡受体(deathreceptor,DR)途径和线粒体途径。死亡受体是肿瘤坏死因子受体超家族成员,其跨膜蛋白胞浆区内具有死亡结构域
