人类禽流感病毒感染的药物防控研究进展论文

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1、人类禽流感病毒感染的药物防控研究进展论文张文军王桂芳赵立勋【关键词】禽流感；,,,抗病毒；,,,药物作用靶点摘要：禽流感病毒具有高致病性和高致死率，它不仅给养殖业造成很大的危害，而且对人类的健康和生命安全也构成了威胁。因此，研究抗禽流感病毒的药物势在必行。本文综述了目前抗禽流感病毒药物的研究现状和进展。关键词：禽流感；抗病毒；药物作用靶点AdvancesinantiavianinfluenzavirusagentsABSTRACTAvianinfluenzaviruscancausesaveryhighlevelofmor

2、bidityandmortality.Itisnotonlygreatlyharmfultoculturist,butalsounderlyingdangeroustohumanbeing.Thereforeitshouldbestressedtodevelopantivirusdrugs.Inthisrevieantadine)和金刚乙胺(rimantadine)两种。金刚烷胺是人类第一个抗流感病毒药物，1964年由DuPont化学公司研制成功，金刚乙胺是金刚烷胺的衍生物。金刚烷胺和金刚乙胺作用于A型流感病毒的M2蛋白［

3、11］，通过干扰M2蛋白离子通道的活性来抑制流感病毒的复制。金刚烷胺和金刚乙胺在低浓度时对抑制H1N1，H2N2和H3N2病毒复制都有显著的效果。M2蛋白位于病毒颗粒的表面，有固定的数量。M2蛋白的跨膜区在人流感和禽流感病毒间具有高度的保守性，均由19个氨基酸组成疏水结构域。实验证实，M2蛋白在流感病毒复制周期中起离子通道作用。金刚烷胺及其衍生物能有效抑制禽流感病毒H7N7的复制［12］，然而H5N1禽流感病毒的M2基因中有一个抗性位点，因此对离子通道蛋白抑制剂不敏感。金刚烷胺应从感染流感病毒的48h内开始给药，对于儿童每

4、日剂量应少于150mg，成人应少于200mg，对于肾功能不全的患者，每日用量要小于100mg。金刚烷胺主要对肝脏有一定毒副作用。另外极为重要的一点是在临床和实验条件下均易诱导产生耐药性毒株，这就限制了金刚烷胺类药物在临床上的广泛应用。流感病毒对其产生耐药性的原因主要是由于M2蛋白的突变引起的。图1流感病毒的宿主变化图（略）野生的水生动物是禽流感病毒的主要宿主，包含15个HA亚型和9个NA亚型(H115；N19浅色标出)。野生的水生动物中的亚型：H5N1、H7N7、H9N2(浅色标出)可以传染给家养的动物并进一步传染给人［6

5、］。图中黑色字体表示该种动物作为宿主所被鉴定出的A型流感病毒。2.2神经氨酸酶抑制剂(neuraminidaseinhibitors)神经氨酸酶(neuraminidase，NA)是禽流感病毒表面的一种主要结构蛋白，具有唾液酸酶活性，能切割糖蛋白、糖脂和寡聚糖表面通过酮基连接的唾液酸。NA促进新形成的病毒颗粒从感染的呼吸道粘膜向周围组织扩散，在禽流感病毒致病性中有重要作用，故NA是设计抗禽流感病毒药物的重要靶点［11］。晶体结构的研究表明，NA是由相同亚基组成的四聚体。酶的活性位点位于各亚基表面的深穴中，均高度保守，其周围

6、是易变异的抗原表位。根据NA的结构特点，Vonitzstein等用计算机辅助设计了两种NA的抑制剂：42氨基2Neu5Ac2ent和42胍基2Neu5Ac2en(CG167)。CG167对流感病毒的特异性增强，能有效抑制病毒复制。这与它能阻断神经氨酸酶活性，并干扰细胞间的融合有关［13］。早期临床试验发现，CG167感染前给药能减轻流感症状；感染后给药则缩短症状持续时间。目前不仅尚未发现它的明显副作用，而且流感病毒对其产生耐药性的频率也较低［14］。目前，它以商品名Zanamivir进入市场，用于人流感的治疗，在1994～

7、1995年北美和欧洲流感发病期间获得了很好的效果。Zanamivir对禽流感的治疗研究也在进行，并取得一定的结果。此外，美国GileadScience公司的科学家设计了一种新型碳环流感NA抑制剂GS4104。试验证实，它对流感病毒NA的亲和力比对人的同类酶大100万倍，是目前所发现的对NA特异性最高的药物。Irina等还用实验证明GS4104化合物能抑制被H5N1和H9N2感染过的小鼠细胞内病毒的增殖［15］，H5N1和H9N2是两种直接从禽类传染给人类的高致病性禽流感病毒。另有实验表明，NA的另一种抑制剂磺胺类药物在低p

8、H值条件下抑制病毒的感染。磺胺类药物对流感病毒的抑制力，不仅依赖于亚型，而且依赖于宿主环境。在pH值为52时，大部分从人、猪、马体内分离到的流感病毒被磺胺类药物有效抑制，而禽流感病毒在pH值为52时对磺胺类药物的敏感性因NA的亚型不同表现各不相同，禽流感病毒N3和N6亚型同上述哺乳动物流感病毒相似，能被