伊曲康唑分散片人体药动学及生物等效性研究论文

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1、伊曲康唑分散片人体药动学及生物等效性研究论文何周康，阳利龙，祝文兵，张毕奎，朱运贵，徐萍【摘要】目的:研究伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊在正常人体的药动学与生物等效性。方法:18名健康男性志愿受试者随机交叉口服0.2g单剂量伊曲康唑分散片受试制剂和伊曲康唑胶囊参比制剂后，采用高效液相色谱法测定伊曲康唑的血浆药物浓度，采用方差分析及双单侧t检验判定其生物等效性。结果:两种制剂均符合一级吸收开放性一室模型.freelL)，AUC0→∞分别为（2374.2±790.8）和（2473.3±878.9）ng/(h·mL)，Cmax分别为（179

2、.8±56.8）和（174.1±64.1）ng/mL，Tmax分别为（3.6±1.0）和（4.1±1.3）h，t1/2分别为（16.5±4.2）和（17.5±3.1）h。伊曲康唑分散片的相对生物利用度为（97.8±14.0）%。结论:伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊为生物等效制剂。【关键词】伊曲康唑；药物代谢动力学；生物等效性伊曲康唑为抗真菌药物，主要用于念珠菌性阴道炎、花斑癣、皮肤癣菌病如足底部癣、手掌部癣、口腔念珠菌病、真菌性角膜炎、甲真菌病以及系统性真菌病等。由于伊曲康唑是一种高亲脂性化合物，患者服用伊曲康唑后生物利用度波动较大［

3、1］。临床上一般采取餐后立即给药的方式，但食物成分又会影响其生物利用度［23］。本文对两厂家生产的伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊的人体药动学和相对生物利用度进行研究，并对两制剂进行生物等效性评价，为临床用药提供参考。1材料与方法1.1试验材料1.1.1药品与试剂受试制剂（T）：伊曲康唑分散片（0.1g/片，海南新世通制药有限公司，批号：20060701）；参比制剂（R）：伊曲康唑胶囊（斯皮仁诺，0.1g/粒，西安杨森制药有限公司，批号：060629487）。伊曲康唑对照品（含量99.8%，由海南新世通制药有限公司提供）。乙腈（色谱纯

4、，CALEDONLABORATORIESLTD，加拿大），甲基叔丁基醚（色谱纯，TEDIApanyINC，美国），其它试剂为国产分析纯，水为重蒸馏水。1.1.2仪器Agilent1100高效液相色谱仪，配Agilent1100FLD检测器及Chemstations色谱工作站（Agilent公司，美国）。AB135S电子分析天平（梅特勒托利多，瑞士），TDZ4Am×200mm，5μm）色谱柱，柱温30℃；流动相：（1000mL水＋1mL三乙胺＋750μL磷酸）∶乙腈（66∶34，V/V），流速：1.0mL/min；检测波长：Ex

5、260nm，Em365nm；进样量：20μL。1.2.2溶液的配制精密称取伊曲康唑对照品6.8mg置100mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，得68.0μg/mL的伊曲康唑对照品储备溶液，用甲醇逐步稀释成5440.0、1088.0、217.6ng/mL的对照品工作溶液，置冰箱中冷藏备用。1.2.3血样处理精密量取样品血浆0.5mL于10mL离心管中，加1mol/L的氢氧化钠溶液200μL，旋涡振荡5min，再加入3.0mL甲基叔丁基醚，旋涡振荡2min，3000r/min离心5min，吸取上清液置于5mL玻璃离心管中，45℃水浴氮

6、气吹干，残渣加100μL流动相溶解，20μL进样。外标法以峰面积进行定量分析。1.2.4标准曲线制备用空白血浆将伊曲康唑标准储备液稀释成4.4、10.9、21.8、54.4、108.8、217.6、435.2ng/mL的系列标准血浆样品，按样品处理方法处理并测定，以伊曲康唑峰面积对伊曲康唑浓度进行线性回归，得标准曲线方程。1.2.5回收率及精密度测定在空白血浆中加入标准溶液，分别配制成低、中、高浓度（10.9、108.8、435.2ng/mL）标准系列血样各5份，按“样品处理”方法处理并测定，另用甲醇配制含伊曲康唑浓度分别10.9、

7、108.8、435.2ng/mL的甲醇溶液各1mL，进样20μL，记录伊曲康唑峰面积，以此为标准，将两组峰面积进行比较计算伊曲康唑的萃取回收率。取空白血浆及对照品溶液，按“标准曲线制备”项下方法制备伊曲康唑低、中、高三个浓度（10.9、108.8、435.2ng/mL）的质量控制（QC）样品，每一浓度平行操作5份，代入线性方程计算浓度，以测得值与加入值的比值计算回收率，并计算日内精密度。连续3d配制并测定上述浓度样品，考察方法的日间精密度。1.2.6样品稳定性用空白血浆配制3个不同浓度（10.9、108.8、435.2ng/mL）的

8、样品，分别进行冻融实验，20℃冻存条件下稳定性及样品室温稳定性试验。结果样品反复冻融4次、20℃冻存条件下120d、室温放置10h均稳定。1.3生物利用度试验方法18名健康志愿受试者，均为男性，年龄（22.8±1.3）岁，身高（1