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糖尿病肾病 与 酮酸饮食治疗 内容提要糖尿病流行病学糖尿病肾病概况糖尿病肾病的治疗低蛋白饮食治疗酮酸饮食治疗 1。糖尿病流行病学 全球20002030154m370m55m84m发达国家发展中国家99m286m16.733.832.918.252.430.728.39.180.922.842.318.60.91.620002030*Inmillionsubjects102%81%71%211%255%127%78%WHO,March2003糖尿病的全球负荷（2000－2030） 世界范围内患病率增加的主要原因为高热卡摄入活动减少社会的老龄化 ? 2。糖尿病肾病概况糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。30%的1型糖尿病、15-60%的2型糖尿病病人发展为糖尿病肾病 发病机理肾小球入球小动脉扩张高血糖终末糖基化物产生↑肾小球高灌注、高压力IV型胶原增生变性炎症因子产生↑血浆蛋白与肾小球基底膜结合↑肾小球蛋白降解↑血浆蛋白滤过↑内皮损伤系膜损伤上皮损伤血栓形成细胞增生基质增生蛋白尿肾小球硬化肾单位数量↓系膜间质增生细胞增殖蛋白尿形成自身恶性循环高血压 糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题 AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.时间(年)052030糖尿病开始蛋白尿开始终末期肾病结构改变(肾小球基底膜增夺取系膜扩展)高血压糖尿病肾病的自然进程明显肾病(Scr,升高GFR降低)初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病 分期时间特点I增生高滤期诊断糖尿病2年以内GFR升高血、尿化验正常肾血流量(RPF)升高II无症状期>2年早期的形态学的损伤(基底膜 增厚，系膜区扩张)III早期肾病期10-20年开始出现微量白蛋白尿GFR正常高血压(50%)较显著的肾小球病变IV临床肾病期15-20年显性肾病持续蛋白尿GFR下降RPF下降高血压(60%)V终末肾衰期20-40年GFR<10ml/分高血压(90%)糖尿病肾病的分期Mogensen GFR与蛋白尿 GFR与蛋白尿 在2型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性病人组和研究观察时间(年)蛋白尿的累积发生率（%）常规定义的MATanakaetal.,1998Ravidetal.,1993Ahmadetal.,1997单次尿标本GallandParving(personalcomm.)其他MA定义Mogensen,1984Yajimaetal.,1988Kawazuetal.,1994Hanedaetal.,199265551098553.136.520.734.822.435.64033.3Caramorietal.,Diabetes,2000 DeZeeuwetal;KidneyInt,2004PrimaryCompositeEndpoint010155Hazardratio<0.52.02.954.4³5.25³³³³³³³BaselineAlbuminuria(g/d)BaselineAlbuminuria(g/d)0<0.52.02.954.45.25ESRD102030³Hazardratio蛋白尿的基线水平和肾脏病事件相关 DeZeeuwetal;Circulation,inpressCVEndpointHeartFailure012243648Month0204060%withCVendpoint>3.0g/d<1.5g/d012243648Month0204060%withheartfailure³3g/d<1.5g/d2型糖尿病蛋白尿的基线水平 和心血管事件相关 蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素1.00.90.80.70.60.50123456年生存率（所有原因所致的死亡率）正常白蛋白尿(n=191)微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿(n=51)Galletal.,Diabetes,1995p<0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿p<0.05微量相对于大量白蛋白尿 3。糖尿病肾病的治疗综合治疗（略）控制血糖控制血压控制血脂低蛋白+酮酸饮食治疗 糖尿病饮食指南的历史时间碳水化合物(%kcal)蛋白质(%kcal)脂肪(%kcal)1921201070195040204019714520351986<6012-20<30199450to5510-2030to35 从临床DN期开始低蛋白饮食治疗肾功能正常DN病人饮食蛋白入量为0.8g/kg/d肾小球滤过率下降后饮食蛋白入量为0.6g/kg/d2003年ADA对DN病人低蛋白饮食治疗的建议 1.每日进食蛋白质0.6g/kg，同时服用复方a－酮酸/氨基酸制剂2.保证每日热量达30~35Kcal/Kg以避免发生营养不良糖尿病肾病 低蛋白营养治疗方案2004年中国糖尿病防治指南 2004/2005年中国《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》 蛋白入量从临床肾病期开始，即应减少饮食蛋白，推荐蛋白入量0.8g/kg·d从GFR下降开始，应实施低蛋白饮食，推荐蛋白入量0.6g/kg·d，并可同时补充复方a-酮酸制剂0.12g/kg·d糖尿病肾病营养治疗实施方案 热量摄入实施低蛋白饮食治疗时，热量摄入需维持于30～35kcal/kg·d肥胖的2型糖尿病病人需适当限制热量（总热量摄入可减少250～500kcal/d），直至达到标准体重由于病人蛋白入量及脂肪入量均被限制，故所缺热量往往只能从碳水化合物补充，必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用其它营养素各种维生素及叶酸应充分补充磷入量应限制在800mg/d以下(最佳入量为500mg/d) 低蛋白饮食的种类LPD+复方a－酮酸/氨基酸制剂低蛋白饮食:0.6g/kg/dVLPD+复方a－酮酸/氨基酸制剂极低蛋白饮食:0.3g/kg/d复方a－酮酸/氨基酸制剂（商品名:开同®） 开同®的独特成分开同®的组成—Aimmermann配方-酮酸/羟酸必需氨基酸-酮异亮氨酸67mgL-赖氨酸75mg-酮亮氨酸101mgL-苏氨酸53mg-酮苯丙氨酸68mgL-色氨酸23mg-酮缬氨酸86mgL-组氨酸38mg-羟蛋氨酸59mgL-酪氨酸30mg钙盐50mg总氮量36mg a－酮酸独特的药理作用 开同®—延缓慢性肾脏病进展的独特药物慢性肾脏病营养不良肾衰加重低蛋白饮食延缓慢性肾脏病进展开同单纯低蛋白高蛋白饮食 LPD+开同®面对的主要问题肾功能进行性的丧失（GFR）大量蛋白尿伴发的高血压血糖控制/胰岛素抵抗血脂紊乱由无法排泄的代谢产物的积聚所引起的尿毒症症状 对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑增加胰岛素缺乏或胰岛素抵抗病人发生营养不良的危险性为了维持理想的热卡摄入量而增加碳水化合物的摄入，从而使血糖的控制更为困难。 EffectsofLow-Phosphorus,Low-ProteinDietSupplementedwithEssentialAminoAcidsandKetoAnalogues on“Overt”DiabeticNephropathy低磷、低蛋白+开同®饮食对“显性”糖尿病肾病的影响BarsottiInfusionstherapie14:suppl5.pp.12-16(1987) 研究背景糖尿病肾病患者进入显性蛋白尿阶段，2年左右进入ESRD，这与高血压、蛋白尿有一定关系接受血透或腹膜透析的1型糖尿病患者，1年内50%死亡，比非糖尿病患者高3倍肾移植只是在一定程度提高患者存活时间 研究目的评价低蛋白饮食+开同®治疗对有轻度至中度肾功能不全、有显性蛋白尿的1型糖尿病肾病患者的作用 研究方法8例“显性”糖尿病肾病的1型糖尿病患者10年以上糖尿病病史间歇性或持续性大量蛋白尿GFR进展性下降高血压视网膜病变第一阶段：蛋白入量>1.2g/kg/d9-24个月第二阶段：蛋白入量0.3g/kg/d开同®126mg/kg/d(1片/5kg/d)11.5±7.3个月 病人入选资料性别年龄病程血肌苷肌苷清除率尿蛋白观察时间病人YrYrmg/dlml/ming/dm1男4762.244.23.792男3364.59.17.5153男57145.610.94.6164男5298.27.94205女54108.57.46.3246男54164.316.26.7107男56203.1145.2138女32142.8153.318 研究结果 肌苷清除率下降(mi/min/month)1.48±0.2ml/min/month0.13±0.3ml/min/monthp<0.001 尿蛋白及血清蛋白的变化5.2±1.42.8±1.1P<0.0056.4±0.67.1±0.4P<0.01 血糖与胰岛素用量166.2±33.2130.7±25.6P<0.0247.1±17.038.5±10.5 血脂代谢220.1±54.5197.4±24.2254.6±38.0165.1±21.7P<0.00537.9±2。738.5±2.8 研究结论及讨论肾功能的下降速度得以有效延缓GFR下降速度显著性延缓这种保护作用与控制血压无关，是独立的尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高是保护肾功能的主要机制之一血糖显著性下降减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相反，4例患者的胰岛素用量下降外周组织对胰岛素的利用改善，蛋白分解的毒性产物减少，PTH、胰高血糖素下降血脂代谢得到改善 DietaryTreatmentofDiabeticNephropathywithChronicRenalFailure.糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗Barsottietal.NephrolDialTransplant（1998).,13,49-52 研究背景已经明确的前提显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限GFR下降的速度通常为1ml/min/month3-4年后，GFR通常<50ml/min,50%患者迅速发展为ESRD血糖控制阻止不了GFR的下降速度血压控制<140/90mmHg可以延缓GFR的下降速度ACEI及ARB有独立的肾保护作用探讨LPD+开同®的意义 研究方案患者：N=32(22IDDM,10NIDDM/21M,11F)慢性肾功能不全为观察起点观察时间5.2+3.8年（3-10年）第一阶段：所有患者：自由饮食/无限制的低蛋白饮食，随访时间：1.8±1.6年第二阶段：第一组：19例患者（GFR:8.9±5.6ml/min)，给予饮食方案A，随访期：3.7±3.1年第二组：13例患者（GFR:44.6±12.8ml/min)，给饮食方案B，随访期：3.7±3.1年 同时服用开同®:1片/6kg/dA饮食B饮食蛋白（g/kg/day)0.30.7热量（kcal/kg/day)30-3533-35%碳水化合物6366%脂类33.626%蛋白3.48磷（mg/kg/day）5.5-6.58.5-10 测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性顺应性A饮食B饮食好（uU<5g/day）45%69%一般（uU6-7g/day）30%24%差（uU〉8g/day）25%7% 实验结果自由饮食饮食A/饮食B统计结果营养状态体重（公斤）68.7±10.167.8±8.1n.s.肱三头肌皮褶厚度（厘米）1.53±0.341.68±0.24n.s.上臂中部肌肉周长（厘米）22.6±2.923.5±4.8n.s.血清白蛋白（g/dl)3.7±0.43.8±0.3n.s.转铁蛋白（mg/dl)166±72162±75n.s.肾功能crCl降低（ml/min/m）0.9±0.620.22±0.21P＜0.001蛋白尿（g/d）4.2±2.62.5±1.8P＜0.01葡萄糖代谢血请葡萄糖快速测定（mg/dl)174±58121±20P＜0.05胰岛素需要量（IU/day)49±2128±10P＜0.01 肌苷清除率的下降速度 尿蛋白丢失 血清白蛋白0.9±0.620.22±0.21p<0.0014.2±2.62.5±1.8P<0.01 血糖与胰岛素用量174±58121±20P<0.0549±2128±10P<0.01 研究结论及讨论LPD+开同®可以有效延缓糖尿病肾病进展GFR下降速度显著延缓蛋白尿显著减少LPD+开同®可以被推荐在糖尿病肾病的早期（GFR开始下降）使用当肌酐清除率＜20ml/min时，最好使用更为严格的蛋白控制LPD+开同®不会导致营养不良LPD+开同®可以显著减少胰岛素用量LPD+开同®可以有利于控制血糖 LowProteinandLowPhosphorusDietinPatientswithChronicRenalFailure：InfluenceonGlucoseToleranceandTissueInsulinSensitivity低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者 糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响H.GinMetabolism,Vol36,No.11,1987;pp1080-1085 患者资料患者数量：10（6男、4女）年龄：30-65岁诊断：慢性肾功能不全（GFR<25ml/min),无糖尿病病史、未接受透析治疗,未接受影响血糖的药物治疗肌苷：502±12.8μmol/L尿素：24.5±2.5mmol/L 饮食方案研究开始前饮食蛋白入量〉1g/kg/d入组后饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：4-6mg/kg/d热量：40kcal/kg/d67%为碳水化合物30%脂肪补充开同®：0.12mg/kg/d(1片/5kg/d） 研究方法观察时间：4个月LPD+开同®前及4个月后，分别测定OGTT组织胰岛素敏感性试验实验技术胰岛素嵌夹技术 OGTTP<0.05P<0.02 胰岛素敏感性P<0.01P<0.01P<0.02 胰岛素敏感性InsulinLevel(uu/ml）GlucoseInfused(mg/m2/min) 研究结论及讨论尿毒症病人存在糖耐受高胰岛素血症可能的机制肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关胰高血糖素升高，生长激素升高肝细胞对对胰高血糖素不反应PTH增高抑制B细胞释放胰岛素尿素等毒性代谢产物胰岛素抑制物：McCaleb弱酸性、热稳定性肽分子量1,000---3,000 研究结论及讨论LPD+开同®使葡萄糖利用受损得到改善的机制外周组织胰岛素敏感性增强McCaleb减少提高胰岛素在肝脏的降解纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高纠正PTH增高高胰岛素血症纠正的其他益处动脉粥样硬化心血管病变 结论LPD+开同®疗效有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑不会增加营养不良的危险性不会使血糖的控制更为困难 LPD+开同®的其它作用纠正CKD患者代谢性酸中毒治疗CKD患者继发行甲旁亢治疗肾性骨病抗氧化作用 LowBicarbonateLevelAsTheMainFactorAssociatedWithMalnutritionInSevereCRFPatientsOnConservativeTreatment碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者 营养不良的主要因素AdamascoCupistiAbstractFrom39thCongressOfEDTAJul14-17，2002；Copenhagen，Denmark 研究数据48名患者（男29/女19；平均年龄46±10岁）(crCl+UrCl)/2<10ml/minSGA评分分组无营养不良组轻度至中度营养不良组无营养不良轻至中度营养不良人数3018碳酸盐(mmol/L)24.9±2.922.1±4.0尿素（mg/dl）79±33105±5残存肾功能（ml/min)6.8±2.46.2±2.4 LPD+开同®可以纠正代谢性酸中毒 SecondaryHyperparathyroidisminSevereChronicRenalFailureisCorrectedByVery-LowDietaryPhosphateIntakeandCalciumCarbonateSupplement严重慢性肾功能衰竭患者的继发性甲旁亢 可以通过极低磷饮食、补充碳酸氢钙来纠正BarsottiNephron1998;79;137-141 研究背景继发性甲旁亢是慢性肾功能衰竭患者常见的、严重的并发症。主要影响骨代谢及结构高磷血症可以引起PTH的合成及分泌增加低钙血症及维生素D3低下也可以引起PTH的合成及分泌增加钙可以减少PTH的合成及甲状旁腺细胞的增生减少饮食中磷的摄入、增加饮食中钙的摄入以纠正高磷血症和低钙血症是治疗继发性甲旁亢的主要手段补充维生素D3的治疗有待商榷 研究目的通过“极低蛋白、低磷、补充开同®和碳酸氢钙”饮食，同时不使用维生素D3的治疗，观察慢性肾功能衰竭继发性甲旁亢PTH的变化 病人与方法21例慢性肾功能衰竭病人12男，9女年龄：56±13岁肌苷清除率>6.5ml/dli-PTH>150pg/ml 治疗（4±2月）饮食能量30-35kcal/kg/d碳水化合物65%脂肪30%蛋白4%补充物碳酸氢钙2-4g/d维生素B121,000u/w开同®1tab/5kg/d蛋白量：0.3g/kg/d磷：5-6/mg/kg/d未使用维生素D3 结果BaselineKetodietpi-PTH,pg/ml441±233225±161<0.001Calcium，mg/dl8.3±0.88.9±0.6<0.001Phosphorus,mg/dl5.0±1.03.7±0.9<0.001Magnesium,mEq/l2.1±0.52.2±0.4n.sAlkalinephosphatase,U/l246±70205±72p<0.01calciumxPhosphateproduct419348<0.001 结论“极低蛋白、低磷、补充开同®和碳酸氢钙”饮食可以有效治疗慢性肾功能衰竭患者继发性甲旁亢 Ketodiet,physiologicalcalciumintakeandnativevitaminDimproverenalosteodystrophy开同®饮食、生理性钙摄入、维生素D联合治疗， 可以改善肾性骨病LafageKidneyInternationalVol.42(1992),pp.1217-1225 研究方法病人：17慢性肾功能衰竭患者（GFR<20ml/min)饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：1,500mg/d维生素D2:1,000IU/d铁/多种维生素补充开同®：1片/5kg/d检测指标肌苷、尿素、钙、磷、碳酸氢盐、碱性磷酸酶、i-PTHGFR骨检查骨密度活检研究时间：12个月 监测饮食依从性BeforeAfterpUrinaryureammol/l238±6465.0±25<0.001Urinaryphosphorusmmol/d15.4±7.38.6±3.6<0.05Urinarycalciummmol/d1.08±1.81.51±1.8n.s.Plasmaureammol/l21.7±8.57.7±4.3<0.001Plasma25-OHvitaminDng/l49.5±29.379.1±36.5<0.05 研究结果PlasmaphosphorusandcalciummetabolismparametersParametersBeforeAfterPCalciummmol/l2.29±0.152.32±0.16n.s.Phosphorusmmol/l1.54±0.421.30±0.28<0.05Bicarbonatemmol/l23.1±4.627.6±3.0<0.001i-PTHpg/ml168±10183±68<0.01Alk.PhosphataseIU/l88±4586±38n.s.Osteocalcinpg/ml40±2931±25n.s.25-OHvitaminDng/ml49.5±29.379.1±36.5<0.051,25-(OH)2vitaminDpg/ml15.3±6.817.5±5.9n.s. 研究结果1234567891011121314151617↓1234567891011121314151617正常骨纤维性骨炎混合性骨病 AntioxidantEffectsofASupplementedVeryLowProteinDietinChronicRenalFailure慢性肾功能衰竭患者 极低蛋白饮食+开同®的抗氧化作用PeuchantFreeRadicalbiology&Medicine,Vol.22.Nos.½.Pp.313-320,1997 研究背景慢性肾功能衰竭患者红细胞脂膜存在过氧化（LPO:Lipoperoxidation）增强现象，反映了ROS（reactiveoxygenspecies）产生增多ROS增多导致CRF代谢损害加剧动脉粥样硬化红细胞脆性增加→半衰期缩短→肾性贫血 LPO增强的检测指标间接指标MDA(malondialdehyde)PUFA(polyunsaturatedfattyacids）直接指标维生素A、维生素E酶活性：SOD(Superoxidedismutase）GPX（Glutathioneperoxidase）CAT（Catalase） 研究方案16例CRF病人GFR：12.6±5.4ml/min年龄：43±19.3岁性别：9男/7女26例健康人为对照组观察时间：6个月 研究方案饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：300mg/d热量：35kcal/kg/d糖：67%脂肪：30蛋白：3%脂肪结构27%饱和脂肪酸37.7%单不饱和脂肪酸29.6%多不饱和脂肪酸补充开同®：1片/5kg/d碳酸氢钠：1-2g/d铁、多种维生素25-OH维生素D3：1,000IU维生素A：7.5mgB1,B2,B6:4ug维生素E：5mg/d维生素C：75mg/d 研究指标生化指标红细胞膜脂肪酸测定MDA维生素AE酶活性SODGPXCAT 生化指标BeforeAfterpGFR(ml/min)12.6±5.411.1±7.1NSSerumurea(mmol/l)19.9±2.713.3±3.8<0.0001Urinaryurea(mmol/24h)171±42104±39<0.001Serumcreatinine(umol/l)448±82449±121NSSerumprotein(g/l)63.1±7.263.8±7.4NSSerumAlbumin(g/l)36.9±7.038.±16.8NSSerumcholesterol(mmol/l)6.3±2.45.6±2.3<0.04Serumtriglycerides(mmol/l)2.0±0.92.0±1.8NSserumiron(ummol/l)14.7±5.515.8±4.6NSBloodhemoglobin(g/l)9.8±2.310.3±1.7NS 红细胞膜脂肪酸测定(%oftotalfattyacids)*＋＋*****＋＋***＋＋ MDAP<0.003P<0.03P<0.03 维生素A、维生素Ep<0.0003P<0.001P<0.0001P<0.04 SOD,GPX,CAT活性均无显著性变化 讨论CRF患者存在RBC过氧化现象的指标MDA增高PUFA降低维生素E减少极低蛋白饮食+开同®抗氧化的机制α-酮酸可以清除过氧化氢，减少脂质过氧化低蛋白、低磷饮食减少脂质过氧化ROS减少RBC膜脂肪酸构成得以改善减少尿素氮，从而减少内源性氧化剂 LPD+开同®的作用总结显著延缓肾功能衰竭的速度明显改善胰岛素抵抗纠正代谢性酸中度有效治疗继发性甲旁亢有效治疗肾性骨病具有抗氧化作用 北京费森尤斯卡比医药有限公司
