化疗药物对妇科恶性肿瘤患者骨密度的影响

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1、化疗药物对妇科恶性肿瘤患者骨密度的影响　　摘要：骨质疏松症是以骨密度明显减少、骨组织微观结构退变、骨骼脆性增加伴随骨折风险升高为特征的全身代谢性疾病。目前妇科恶性肿瘤临床上治疗以手术为主放化疗为辅，化疗可以杀灭手术切除后残存在血液循环中的肿瘤细胞，是控制肿瘤转移最关键的临床治疗。化疗药物在治疗妇科恶性肿瘤的同时可引起患者骨量流丢，使骨密度减少，甚至引起骨质疏松，增加骨折的风险，影响患者的生存质量。化疗药物的使用引起骨量丢失的主要原因除使性腺机能不全外，亦对骨有直接作用。关键词：妇科恶性肿瘤；化疗；骨质疏松妇科恶性肿瘤近10年来发病率和病死率呈显著增高且

2、出现年轻化趋势。子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌仍然是威胁女性健康三大妇科恶性肿瘤[1]。化疗是妇科恶性肿瘤术前术后使用最广泛的治疗手段，但其对骨质的影响常被人们忽视。严重者引起骨折将大大降低患者的生存质量。8骨质疏松症是最常见的全身代谢性骨病，主要为包括细胞因子以及信号分子共同参与的，由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成失衡。骨质疏松是妇科恶性肿瘤化疗患者的一项长期并发症，常发生在股骨颈、腰椎等部位，一般不会急性发生，有时甚至症状不明显，直至骨折发生。化疗药物引起各种不良反应降低女性患者的生活质量。随着现代手术及药物治疗的发展，妇科恶性肿瘤患者生

3、存期不断延长，手术及辅助治疗后的生存质量越来越受到人们的关注。因此，化疗后引起女性患者骨质疏松的机制和原因也受到人们的重视。1化疗药物对性腺功能的影响引起骨密度减少化疗药物作用于卵泡细胞及卵巢组织，使卵巢功能受损，甚至诱发卵巢早衰，雌激素水平下降，引起快速骨质流失[2]，骨矿物质密度大幅下降，造成骨量减少甚至骨质疏松。一项10年的随访研究中表明[3]，75%患者使用化疗药物1年后出现月经紊乱，5年后发展为闭经，10年后化疗诱导卵巢功能失调，患者腰椎骨量明显减少。妇科恶性肿瘤日趋年轻，化疗药物对女性的性腺影响引起骨质疏松，将长期影响其生存质量。1.1化疗

4、药物对卵巢功能影响的机制1.1.1通过对卵巢的直接毒性作用影响卵巢的功能化疗药物对卵巢损害的严重程度可分为三类[4]：①损害较大：烷化剂如氮芥、8环磷酰胺等。这类药物为细胞周期非特异性药物，对卵巢的毒性不仅影响卵泡的成熟，还能消耗原始卵泡的储备[5]。②对卵巢损害作用较小：抗代谢药如5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤等，这些属于细胞周期特异性药物，一般作用于分化增殖期的细胞，而卵巢中多数原始卵泡处于静止期，所以很少此起卵巢损害。③对卵巢损害作用尚不明确的药物：如长春新碱、阿霉素，顺铂、博菜霉素等。1.1.2通过抑制颗粒细胞的生长和分泌，引起卵巢早衰颗粒细胞提供给卵

5、泡生长发育过程所需要的营养和支持，并调节性腺激素对卵母细胞的作用，使用化疗药物后可抑制颗粒细胞的生长，破坏卵母细胞成熟的微环境，抑制卵泡细胞的生长发育及成熟，使卵泡刺激素、黄体生成素升高而雌激素水平下降，引起卵巢早衰[6]。1.1.3通过化疗药物诱导卵母细胞或颗粒细胞凋亡影响卵巢功能化疗药物可诱导卵细胞凋亡，一些研究表明化疗药物通过神经鞘磷脂信号途径[7]，使第二信使神经酰胺合成增加，激活caspases蛋白酶诱导卵母细胞凋亡。而卵母细胞的凋亡仅仅是卵泡闭锁的开始，卵泡颗粒细胞的凋亡才是卵泡退化的根本原因[6]，Bc1-2家族与卵巢颗粒细胞凋亡密切关系

6、。铂类药物对颗粒细胞有抑制作用外还可以诱导其凋亡[8]。1.1.4自身免疫反应化疗后部分卵巢组织发现淋巴细胞浸润，出现卵巢炎的改变[9]。随着淋巴细胞不断地浸润卵巢组织，破坏颗粒细胞，引起卵巢早衰。1.2雌激素水平下降引起骨质疏松1.2.1雌激素对骨代谢的直接作用8雌激素可通过破骨细胞和成骨细胞的雌激素受体（ER）限制骨转换，但雌激素缺乏时，这种限制受到抑制而增加骨转化，破坏成骨形成和破骨吸收的平衡。此外，雌激素可下调肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）mRNA表达，TRAIL又与细胞凋亡关系密切，当雌激素缺乏时，雌激素还可能通过细胞凋亡途径对成

7、骨细胞和破骨细胞进行调节[10]。1.2.2雌激素对骨代谢的间接作用雌激素对骨代谢的影响可通过作用于细胞因子以及信号传导通路而实现。雌激素可抑制由单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1、IL-6、TNF等骨吸收刺激因子（图1），降低成骨细胞和骨髓基质细胞中IL-6基因和TNF基因表达，抑制破骨细胞前体增殖分化发育成成熟破骨细胞[11]。IL-6和TNF是雌激素缺乏的早期作为旁分泌因素促进破骨细胞生成的重要细胞因子，与药物性闭经后骨质疏松有密切的关系。并且雌激素作用于成骨细胞上ER-，刺激人成骨细胞OPG基因的表达及蛋白的产生[12]。OPG为骨保护因子，能竞争

8、性抑制ODF/OPGL与RANK的结合从而抑制破骨细胞的成生和功能（如图2）。体内实验OPG可